AJCC ステージ IIIB-C BRAF V600 変異陽性黒色腫に対するネオアジュバント ダブラフェニブ + トラメチニブ (Neo Combi)

ネオアジュバント療法は、複数の異なる固形腫瘍の患者の管理において転帰を改善することが実証されています。 メラノーマにおけるネオアジュバント療法の利点は、全身療法に対する腫瘍の反応性の in vivo 評価を提供し、潜在的に微小転移性疾患を根絶し、手術結果を改善する可能性があることです。 また、治療の前後に腫瘍サンプルを取得して、腫瘍特性に対する反応の変化と治療の効果を研究する機会も提供します。

このパイロット研究では、ダブラフェニブおよびトラメチニブと組み合わせた MAP キナーゼ阻害 (MAPKi) による 12 週間のネオアジュバント療法の病理学的反応率、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) の反応率、およびバイオマーカーを調査し、拡張フェーズのガイドラインを確立します。 IIまたはIIIの研究。

この研究のバイオ マーカー コンポーネントは、治療前 (PRE) と 4 ～ 7 日目の「治療初期」生検 (EDT) および 12 週間のリンパ節切除サンプル (POST) を比較します。 組織は、免疫学的、プロテオミクス的、遺伝的 (RNA および DNA) の特徴と、組織および血液の変化について調べられます。 ベースラインの PRE 標本は、ダブラフェニブとトラメチニブの併用を開始する前に採取された少なくとも 2 つのコア、切除または切開生検で構成されます。 EDT標本は、ダブラフェニブとトラメチニブの組み合わせを開始した直後の4〜7日目に採取された少なくとも2つのコア、切除または切開生検で構成されます。 POST標本は、ダブラフェニブとトラメチニブの併用による12週間の治療後に行われた完全なリンパ節解剖標本になります。

EDT 標本は、メラノーマ腫瘍に発生する初期の変化を調査するためのユニークな機会を提供します。MAPK 阻害剤は、後の耐性または完全な応答のために設定される可能性があり、治療操作に適している可能性があります。 たとえば、単剤BRAF阻害剤で治療された患者で収集されたEDTサンプルは、病変のより良い反応に関連するT細胞浸潤の増加を示しました. T 細胞浸潤は、メラノーマ抗原の発現増加、免疫抑制性サイトカイン [インターロイキン (IL)-6 および IL-8] の減少、T 細胞の細胞毒性マーカーの増加とも関連しています。 追加の研究では、pERK で予想される抑制が示されており、対になった PRE-EDT サンプルでは、​​ERK 抑制の減少が RECIST 反応の改善に関連しています。 BRAF および MEK 阻害剤が、治療開始から 15 日以上経過した黒色腫組織の応答に対して単剤または併用で効果を示したという報告はありません。 ダブラフェニブとトラメチニブの組み合わせの PFS の中央値は 9.4 か月であるため、95% を超える POST サンプルが反応し、次の機会を提供します。1) 反応した POST を EDT サンプル (および治療前のベースライン PRE サンプル) と比較する）シグナル伝達経路（RNA遺伝子発現およびタンパク質発現によって決定される）が時間とともにどのように変化するか、および2）シグナル伝達経路の変化が臨床的および病理学的応答とどのように相関するかを調査する。

治験治療はアジュバント療法として継続されます。 目標は、潜在的な微小転移性疾患を根絶することにより、手術後の治癒率を向上させることです。 進行期の疾患 (例えば、乳癌、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、胎児性腫瘍、骨肉腫) に対して非常に効果的な治療法が利用可能になったとき、腫瘍学では顕著な成功が達成されました。 高リスクの切除済み BRAF V600 変異陽性メラノーマは、このパラダイムをテストするためのもう 1 つの魅力的な設定です。1) 人口はさらなる治療なしでは再発および死亡のリスクが高く、2) BRAF/MAP-ERK キナーゼの組み合わせは非常に効果的です。転移性設定であり、恩恵を受ける可能性が最も高い集団を対象にすることができます。 研究デザインは、この患者集団で初めてネオアジュバントとアジュバントの両方の設定で研究治療の有効性をテストします。

約 168 人の患者が、提案された研究用用量（ダブラフェニブ 150 mg BID およびトラメチニブ 2 mg を 1 日 1 回）でダブラフェニブとトラメチニブの併用療法を受け、追跡期間の中央値は 12.8 か月でした。 用量漸増段階では、安全性プロファイルが許容範囲内である最高用量のダブラフェニブとトラメチニブを投与されたグループの PFS が最も長くなりました。 これらのデータに基づいて、150 mg BID のダブラフェニブと 2.0 mg 1 日 1 回のトラメチニブの組み合わせが、この研究に選択されました。 追跡期間の中央値が 14.1 か月の成熟した無作為化第 2 相試験 (上記の図 2 のパート C) では、より高い奏効率 (76% 対 54%、p=0.03) とより長い PFS 中央値 (9.4 か月対 5.8 か月、ハザード) が示されました。ダブラフェニブ単剤療法と比較して、フル用量のダブラフェニブとトラメチニブの併用で MAPK 阻害剤未使用の患者における比 (HR) 0.39、p<0.001)。

治療期間 (12 か月) は専門家のコンセンサスに基づいており、12 か月から 60 か月の範囲で治療が行われた同様の集団におけるアジュバント治療の他のピボタル研究で実施された期間を超えることはありません。 最小残存病変の信頼できるバイオマーカーがない場合、予測された無再発期間の中央値 (中央値 15 か月) よりもはるかに短い期間の経験的投薬は、治療失敗のリスクを高める可能性があります。 設計には予測バイオマーカーが含まれており、この設計の第 III 相試験が完了すると、投与量をさらに改善できる可能性があります。 ダブラフェニブとトラメチニブを単剤療法として 1 年以上連続投与する場合の安全性は、同様の間隔で併用投与する場合の予備的な安全性とともに確立されています。 安全上の注意事項には、毒性の管理に関する明確なガイドラインが含まれます。これには、特に関心のある有害事象に対する強化された監視と、用量変更の指示が含まれます。 包含/除外基準は、併用療法の既知または疑われる毒性のリスクが最も高い人々の参加を最小限に抑えるのにも役立ちます。

肉眼的ステージ III 黒色腫の患者におけるネオアジュバント研究は、免疫療法のインターフェロンとイピリムマブを使用して実施されています。 インターフェロンは、ステージ IV の黒色腫では活性がありませんが、ネオアジュバントとして投与した場合、ステージ III の黒色腫患者 17 人中 11 人 (55%) で客観的な臨床反応がありました。 さらに、3/17 (15%) は完全な病理学的反応を示しました。 臨床応答者は、非応答者と比較して、腫瘍内 CD11c および CD3 細胞の大幅な増加と腫瘍内 CD83 細胞の大幅な減少を示しました。 対照的に、イピリムマブはステージ IV のメラノーマ患者にワクチンや化学療法よりも全生存率を向上させますが、客観的奏効率は 11 ～ 15% と低くなります。 肉眼的ステージ III 黒色腫を用いたネオアジュバント研究では、病理学的反応は報告されていませんが、3/29 (10%) の患者で客観的な臨床反応が観察されました。 イピリムマブによる治療後、ほとんどの腫瘍で免疫浸潤細胞が認められ、バイオマーカーの変化と反応を相関させる結果が待たれます。

ステージ IV のメラノーマ患者では、BRAF 阻害剤に反応する患者の 73% 以上が、最初のスキャン時 (8 週間) までに RECIST 反応を達成し、最良の反応までの時間の中央値は、最も予後が悪い患者で 12 週間です。 この併用療法の無増悪生存期間 (PFS) は 9.4 か月で、RECIST の最良の反応として進行した患者は 5% 未満です。 したがって、患者の安全性を損なうことなく腫瘍の縮小を最適化するために、ネオアジュバント併用療法の期間として 12 週間が選択されました。

黒色腫研究所オーストラリアの外科医は、触知可能なリンパ節腫脹の患者に対して、毎年約 120 件のリンパ節郭清を行っています。 35 人の患者のサンプル サイズは、予想される 12 ～ 18 か月の募集フェーズ内で達成可能です。 バルキーな局所ステージ IIIB～C のリンパ節腫脹を伴うこれらの高リスク黒色腫患者に対するダブラフェニブ + トラメチニブの併用によるネオアジュバント療法は、外科的罹患率の低下を伴う局所制御の率と期間の改善につながる可能性があります。

発熱サブスタディ ダブラフェニブとトラメチニブの併用療法は、患者の 3 分の 2 以上で発熱と関連しています。 発熱の識別可能な臨床的相関関係はなく、メカニズムは不明のままです。 管理には、症例の 25% でコルチコステロイドの使用が含まれます。 特にアジュバント設定でこれらの薬物の使用を促進するために、この薬物関連の発熱のさらなる調査が緊急に必要です。 綿密で均一な患者モニタリングを備えたこの単一施設研究の文脈は、薬物誘発性発熱、そのメカニズム、予防と管理、および発熱と親薬物および代謝産物の血漿レベルとの相関関係を、発症していない患者と比較して研究する理想的な機会を提供します。発熱。