Неоадъювантная терапия дабрафениб + траметиниб при меланоме с положительной мутацией AJCC стадии IIIB-C BRAF V600 (Neo Combi)

Было продемонстрировано, что неоадъювантная терапия улучшает результаты лечения пациентов с множественными различными солидными опухолями. Преимущество неоадъювантной терапии при меланоме состоит в том, что она позволяет in vivo оценить реакцию опухоли на системную терапию, потенциально ликвидирует микрометастатическое заболевание и может улучшить результат операции. Это также дает возможность получить образцы опухоли до и после лечения для изучения изменений ответа и влияния лечения на характеристики опухоли.

В этом пилотном исследовании изучается частота патологического ответа, частота ответа по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) и биомаркеры для 12-недельной неоадъювантной терапии с комбинированным ингибированием MAP-киназы (MAPKi) с дабрафенибом и траметинибом, а также для разработки рекомендаций для расширенной фазы. II или III исследование.

Компонент биомаркеров этого исследования будет сравнивать до лечения (PRE) с 4-7 днями, биопсией «в начале лечения» (EDT) и 12-недельными образцами лимфаденэктомии (POST). Ткань исследуют на наличие иммунологических, протеомных и генетических (РНК и ДНК) признаков и изменений в ткани и крови. Исходный образец PRE будет состоять как минимум из двух основных, эксцизионных или инцизионных биопсий, взятых до начала комбинированного дабрафениба и траметиниба. Образец EDT будет состоять как минимум из двух основных, эксцизионных или инцизионных биопсий, взятых на 4-7 день, очень рано после начала комбинированного дабрафениба и траметиниба. Образец POST будет представлять собой образец полной диссекции лимфатических узлов, выполненный после 12 недель лечения комбинированным дабрафенибом и траметинибом.

Образец EDT предоставляет уникальную возможность исследовать ранние изменения, которые происходят в опухоли меланомы с ингибиторами MAPK, которые могут привести к более позднему сопротивлению или полному ответу, и которые могут поддаваться терапевтическим манипуляциям. Например, образцы EDT, собранные у пациентов, получавших ингибиторы BRAF с одним агентом, показали увеличение инфильтрата Т-клеток, что было связано с лучшим ответом в очаге поражения. Инфильтрат Т-клеток также был связан с повышенной экспрессией антигенов меланомы, снижением иммунодепрессивных цитокинов [интерлейкина (ИЛ)-6 и ИЛ-8] и увеличением маркеров Т-клеточной цитотоксичности. Дополнительные исследования показали ожидаемое подавление pERK, а в парных образцах PRE-EDT снижение подавления ERK связано с лучшим ответом RECIST. Сообщений о влиянии ингибиторов BRAF и MEK в качестве монотерапии или в комбинации на реагирующую ткань меланомы, принимаемых более чем через 15 дней после начала лечения, не поступало. Поскольку медиана ВБП для комбинации дабрафениба и траметиниба составляет 9,4 месяца, >95% образцов после посттестотерапии будут отвечать, и это даст возможность 1) сравнить ответ после посттеста с образцом EDT (и исходные образцы PRE до лечения). ) исследовать, как сигнальные пути (определяемые экспрессией гена РНК и экспрессией белка) изменяются со временем, и 2) как изменения в сигнальных путях коррелируют с клиническим и патологическим ответом.

Исследуемое лечение будет продолжено в качестве адъювантной терапии. Цель состоит в том, чтобы улучшить показатели излечения после операции за счет искоренения скрытого микрометастатического заболевания. Заметные успехи были достигнуты в онкологии, когда были доступны высокоэффективные методы лечения поздних стадий заболевания (например, рак молочной железы, лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома, эмбриональные опухоли, остеосаркома). Резецированная меланома высокого риска с положительной мутацией BRAF V600 представляет собой еще одну привлекательную среду для тестирования этой парадигмы, поскольку: 1) популяция подвержена высокому риску рецидива и смерти без дальнейшего лечения и 2) комбинация киназ BRAF/MAP-ERK высокоэффективна при метастатических условиях и могут быть нацелены на популяцию, которая, скорее всего, получит пользу. Дизайн исследования позволит проверить эффективность исследуемого лечения как в неоадъювантном, так и в адъювантном режимах впервые в этой популяции пациентов.

Приблизительно 168 пациентов получали комбинированную терапию дабрафенибом и траметинибом в предложенных для исследования дозах (150 мг дабрафениба два раза в день и 2 мг траметиниба один раз в день) со средним периодом наблюдения 12,8 месяцев. В фазе повышения дозы ВБП была самой продолжительной в группе, получавшей самые высокие дозы дабрафениба и траметиниба с приемлемым профилем безопасности. На основании этих данных для данного исследования была выбрана комбинация дабрафениба в дозе 150 мг два раза в сутки и траметиниба в дозе 2,0 мг один раз в сутки. Зрелое рандомизированное исследование фазы 2 (часть C на рис. 2 выше) со средним периодом наблюдения 14,1 месяца показало более высокую частоту ответа (76% по сравнению с 54%, p = 0,03) и более длительную медиану ВБП (9,4 месяца по сравнению с 5,8 месяца, риск соотношение (HR) 0,39, p<0,001) у пациентов, ранее не получавших ингибиторы МАРК, получавших комбинацию полной дозы дабрафениба и траметиниба по сравнению с монотерапией дабрафенибом.

Продолжительность терапии (12 месяцев) основана на консенсусе экспертов и не превышает назначенную в других опорных исследованиях адъювантной терапии в аналогичных популяциях, где лечение варьировалось от 12 до 60 месяцев. В отсутствие надежного биомаркера для минимальной остаточной болезни эмпирическое дозирование в течение времени, намного более короткого, чем прогнозируемый средний безрецидивный интервал (медиана 15 месяцев), может увеличить риск неэффективности лечения. Дизайн включает прогностические биомаркеры, которые могут позволить уточнить дозировку после завершения фазы III исследования этого дизайна. Была установлена ​​безопасность непрерывного приема дабрафениба и траметиниба в течение более года в качестве монотерапии наряду с предварительной безопасностью комбинированного дозирования в течение аналогичного интервала. Меры предосторожности будут включать четкие рекомендации по управлению токсичностью, в том числе усиленное наблюдение за нежелательными явлениями, представляющими особый интерес, а также инструкции по изменению дозы. Критерии включения/исключения также будут способствовать минимизации участия лиц с наибольшим риском известной или предполагаемой токсичности комбинированной терапии.

Неоадъювантные исследования у пациентов с макроскопической меланомой III стадии проводились с использованием иммунотерапии интерфероном и ипилимумабом. Интерферон не проявляет активности при меланоме IV стадии, однако при неоадъювантном введении наблюдался объективный клинический ответ у 11 из 17 (55%) пациентов с меланомой III стадии. Кроме того, у 3/17 (15%) был полный патологический ответ. У пациентов с клиническим ответом было значительно большее увеличение эндотуморальных клеток CD11c и CD3 и значительно большее снижение эндотуморальных клеток CD83 по сравнению с неответчиками. Напротив, ипилимумаб дает общее преимущество в выживаемости пациентов с меланомой стадии IV по сравнению с вакциной или химиотерапией, однако частота объективного ответа низка и составляет 11-15%. В неоадъювантном исследовании с макроскопической меланомой III стадии патологических ответов не было зарегистрировано, однако объективные клинические ответы наблюдались у 3/29 (10%) пациентов. Клетки иммунного инфильтрата были отмечены в большинстве опухолей после лечения ипилимумабом, и результаты, коррелирующие изменения биомаркеров с ответом, ожидаются.

У пациентов с меланомой стадии IV более 73% пациентов, которые реагируют на ингибиторы BRAF, достигают ответа RECIST к моменту первого сканирования (8 недель), а среднее время до наилучшего ответа составляет 12 недель у пациентов с самым неблагоприятным прогнозом. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) для комбинации составляет 9,4 месяца, и <5% пациентов имеют прогрессирование как лучший ответ по RECIST. Поэтому для периода неоадъювантной комбинированной терапии было выбрано 12 недель, чтобы оптимизировать уменьшение опухоли без ущерба для безопасности пациента.

Хирурги Австралийского института меланомы ежегодно выполняют около 120 лимфаденэктомий у пациентов с пальпируемой лимфаденопатией. Размер выборки из 35 пациентов достижим в течение предполагаемой фазы набора от 12 до 18 месяцев. Неоадъювантная терапия комбинацией дабрафениб + траметиниб у этих пациентов с меланомой высокого риска с объемной регионарной лимфаденопатией стадии IIIB-C может привести к улучшению частоты и продолжительности местного контроля с уменьшением хирургической заболеваемости.

Дополнительное исследование лихорадки Комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом связана с лихорадкой более чем у двух третей пациентов. Нет никаких идентифицируемых клинических коррелятов гипертермии, и механизм остается неизвестным. Лечение включает использование кортикостероидов в 25% случаев. Срочно необходимы дальнейшие исследования этой лекарственно-ассоциированной лихорадки, особенно для облегчения использования этих препаратов в качестве адъювантной терапии. Контекст этого исследования в одном учреждении с его тщательным и единообразным наблюдением за пациентами предоставляет идеальную возможность для изучения медикаментозной лихорадки, ее механизмов, предотвращения и лечения, а также корреляции гипертермии с исходными уровнями лекарств и метаболитов в плазме по сравнению с теми, у кого не развивается лихорадка.