新辅助达拉菲尼 + 曲美替尼治疗 AJCC IIIB-C 期 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤 (Neo Combi)

新辅助治疗已被证明可以改善多种不同实体瘤患者的治疗结果。 黑色素瘤新辅助治疗的优势在于它提供了肿瘤对全身治疗反应的体内评估，可能根除微转移性疾病，并可能改善手术结果。 它还提供了在治疗前后获取肿瘤样本的机会，以研究反应的变化和治疗对肿瘤特征的影响。

这项初步研究探索了为期 12 周的新辅助治疗的病理反应率、实体瘤反应评估标准 (RECIST) 反应率和生物标志物，联合 MAP 激酶抑制 (MAPKi) 与达拉菲尼和曲美替尼联合使用，并为扩展阶段建立指南II 或 III 研究。

本研究的生物标志物部分将比较治疗前 (PRE) 与第 4-7 天、“治疗早期”活检 (EDT) 和 12 周淋巴结切除术样本 (POST)。 将询问组织的免疫学、蛋白质组学和遗传（RNA 和 DNA）特征以及组织和血液的变化。 基线 PRE 标本将包括在开始达拉非尼和曲美替尼联合治疗之前进行的至少两次核心、切除或切口活检。 EDT 标本将包括至少两个在第 4-7 天进行的核心、切除或切开活组织检查，在开始联合达拉非尼和曲美替尼后很早的时候。 POST 标本将是联合达拉非尼和曲美替尼治疗 12 周后进行的完整淋巴结清扫标本。

EDT 标本提供了一个独特的机会来研究 MAPK 抑制剂在黑色素瘤中发生的早期变化，这些变化可能会导致后来的耐药性或完全反应，并且可能适合治疗操作。 例如，从接受单药 BRAF 抑制剂治疗的患者身上收集的 EDT 样本显示，T 细胞浸润增加，这与病变的更好反应有关。 T 细胞浸润还与黑色素瘤抗原表达增加、免疫抑制细胞因子 [白细胞介素 (IL)-6 和 IL-8] 减少以及 T 细胞细胞毒性标志物增加有关。 其他研究表明 pERK 的预期抑制，并且在配对的 PRE-EDT 样本中，减少的 ERK 抑制与更好的 RECIST 响应相关。 没有关于 BRAF 和 MEK 抑制剂作为单一药物或组合对治疗开始后超过 15 天的响应黑色素瘤组织的影响的报告。 由于达拉非尼和曲美替尼组合的中位 PFS 为 9.4 个月，>95% 的 POST 样本将有反应，并提供机会 1) 将有反应的 POST 样本与 EDT 样本（以及治疗前的基线 PRE 样本）进行比较) 研究信号通路（由 RNA 基因表达和蛋白质表达决定）如何随时间改变，以及 2) 信号通路的变化如何与临床和病理反应相关联。

研究治疗将作为辅助治疗继续进行。 目标是通过根除隐匿性微转移疾病来提高手术后的治愈率。 当针对晚期疾病（例如乳腺癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、胚胎性肿瘤、骨肉瘤）的高效疗法可用时，肿瘤学取得了显着的成功。 高风险、切除的 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤代表了测试该范例的另一个有吸引力的设置，因为：1）人群在没有进一步治疗的情况下处于复发和死亡的高风险中，以及 2）BRAF/MAP-ERK 激酶组合在转移环境，并且可以针对最有可能受益的人群。 该研究设计将首次在该患者人群中测试研究治疗在新辅助和辅助治疗中的疗效。

大约 168 名患者接受了 dabrafenib 和 trametinib 的联合治疗，采用建议的研究剂量（150 mg BID dabrafenib 和 2 mg 每天一次的 trametinib），中位随访时间为 12.8 个月。 在剂量递增阶段，接受最高剂量 dabrafenib 和 trametinib 且安全性可接受的组的 PFS 最长。 基于这些数据，本研究已选择 150 mg BID 的 dabrafenib 和 2.0 mg 每天一次的 trametinib 的组合。 中位随访 14.1 个月的成熟随机 2 期试验（上图 2 中的 C 部分）显示出更高的反应率（76% 对 54%，p=0.03）和更长的中位 PFS（9.4 个月对 5.8 个月，风险与达拉非尼单药治疗相比，MAPK 抑制剂初治患者接受全剂量达拉非尼和曲美替尼联合治疗的比率 (HR) 0.39，p<0.001)。

治疗持续时间（12 个月）基于专家共识，不超过在类似人群中辅助治疗的其他关键研究中进行的治疗持续时间为 12 至 60 个月。 在没有可靠的微小残留病生物标志物的情况下，持续时间短于预测的中位无复发间隔（中位 15 个月）的经验性给药可能会增加治疗失败的风险。 该设计确实包括预测性生物标志物，一旦该设计的 III 期研究完成，它们可能允许进一步改进剂量。 达拉非尼和曲美替尼作为单一疗法连续给药超过一年的安全性已经确定，同时联合给药类似间隔的初步安全性也已确定。 安全预防措施将包括明确的毒性管理指南，包括加强对特别关注的不良事件的监测以及剂量调整说明。 纳入/排除标准还将用于最大限度地减少那些对联合治疗的已知或疑似毒性风险最大的人的参与。

已经使用免疫疗法干扰素和易普利姆玛对肉眼可见的 III 期黑色素瘤患者进行了新辅助研究。 干扰素对 IV 期黑色素瘤没有活性，但 17 名 III 期黑色素瘤患者中有 11 名 (55%) 在接受新辅助治疗时出现了客观的临床反应。 此外，3/17 (15%) 有完全病理反应。 与无反应者相比，临床反应者的肿瘤内 CD11c 和 CD3 细胞显着增加，肿瘤内 CD83 细胞显着减少。 相比之下，ipilimumab 为 IV 期黑色素瘤患者提供了超过疫苗或化疗的总体生存益处，但客观反应率低至 11-15%。 在宏观 III 期黑色素瘤的新辅助研究中，未报告病理反应，但在 3/29 (10%) 患者中观察到客观临床反应。 在用 ipilimumab 治疗后，在大多数肿瘤中发现了免疫浸润细胞，并且正在等待将生物标志物变化与反应相关联的结果。

在 IV 期黑色素瘤患者中，超过 73% 对 BRAF 抑制剂有反应的患者将在第一次扫描时（8 周）达到 RECIST 反应，而在预后最差的患者中，达到最佳反应的中位时间为 12 周。 该组合的无进展生存期 (PFS) 为 9.4 个月，<5% 的患者将进展作为其最佳 RECIST 反应。 因此，新辅助联合治疗的时间选择为 12 周，以优化肿瘤缩小，同时不影响患者安全。

澳大利亚黑色素瘤研究所的外科医生每年为患有明显淋巴结病的患者进行大约 120 次淋巴结切除术。 在预期的 12 至 18 个月的招募阶段内，可以实现 35 名患者的样本量。 联合达拉非尼 + 曲美替尼的新辅助治疗对这些具有大块区域 IIIB-C 期淋巴结肿大的高危黑色素瘤患者可能会提高局部控制率和持续时间，并降低手术发病率。

发热子研究 dabrafenib 和 trametinib 的联合治疗在超过三分之二的患者中与发热有关。 发热没有可识别的临床相关性，其机制仍然未知。 管理涉及在 25% 的病例中使用皮质类固醇。 迫切需要对这种与药物相关的发热进行进一步研究，特别是为了促进这些药物在辅助治疗中的使用。 这项单一机构研究的背景及其密切和统一的患者监测提供了一个理想的机会来研究药物引起的发热、其机制、预防和管理，以及发热与母体药物和代谢物血浆水平的相关性与那些没有发展的人相比发热。