Neoadjuvantti dabrafenibi + trametinibi AJCC-vaiheen IIIB-C BRAF V600 -mutaatiopositiiviseen melanoomaan (Neo Combi)

Neoadjuvanttihoidon on osoitettu parantavan hoitotuloksia potilailla, joilla on useita erilaisia ​​kiinteitä kasvaimia. Neoadjuvanttihoidon etu melanoomassa on, että se tarjoaa in vivo -arvioinnin kasvaimen vasteesta systeemiseen hoitoon, mahdollisesti hävittää mikrometastaattisen taudin ja saattaa parantaa leikkaustulosta. Se tarjoaa myös mahdollisuuden saada kasvainnäytteitä ennen hoitoa ja sen jälkeen, jotta voidaan tutkia vasteen vaihtelua ja hoidon vaikutuksia kasvaimen ominaisuuksiin.

Tässä pilottitutkimuksessa tutkitaan patologisia vastemääriä, vasteen arviointikriteereitä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) ja biomarkkereita 12 viikon neoadjuvanttihoidossa, jossa on yhdistetty MAP-kinaasin esto (MAPKi) dabrafenibin ja trametinibin kanssa, sekä ohjeiden laatimiseksi laajennettua vaihetta varten. II tai III tutkimus.

Tämän tutkimuksen biomarkkerikomponentti vertaa esihoitoa (PRE) 4.–7. päivän biopsioihin (EDT) ja 12 viikon lymfadenektomianäytteisiin (POST). Kudoksesta tutkitaan immunologisia, proteomisia ja geneettisiä (RNA ja DNA) ominaisuuksia sekä muutoksia kudoksessa ja veressä. Perustason PRE-näyte koostuu vähintään kahdesta ydin-, leikkaus- tai viiltobiopsiasta, jotka on otettu ennen dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoidon aloittamista. EDT-näyte koostuu vähintään kahdesta ydin-, leikkaus- tai leikkausbiopsiasta, jotka on otettu päivinä 4–7, hyvin varhain dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. POST-näyte on täydellinen imusolmukkeiden dissektionäyte, joka suoritetaan 12 viikon yhdistelmähoidon jälkeen dabrafenibi-trametinibi-yhdistelmällä.

EDT-näyte tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tutkia varhaisia ​​muutoksia, joita esiintyy melanoomakasvaimessa MAPK-estäjillä, jotka voivat muodostua myöhempään resistenssiin tai täydelliseen vasteeseen ja jotka voivat olla terapeuttisen manipuloinnin mukaisia. Esimerkiksi yksittäisillä BRAF-estäjillä hoidetuista potilaista kerätyt EDT-näytteet osoittivat lisääntynyttä T-soluinfiltraatiota, joka liittyi parempaan vasteeseen vauriossa. T-soluinfiltraatti on myös liitetty melanoomaantigeenien lisääntyneeseen ilmentymiseen, immunosuppressiivisten sytokiinien [interleukiini (IL)-6 ja IL-8] vähenemiseen ja T-solujen sytotoksisuuden markkerien lisääntymiseen. Lisätutkimukset ovat osoittaneet odotetun suppression pERK:ssä, ja parillisissa PRE-EDT-näytteissä vähentynyt ERK-suppressio liittyy parempaan RECIST-vasteeseen. Ei ole raportoitu BRAF- ja MEK-estäjien vaikutuksista yksinään tai yhdistelmänä reagoivaan melanoomakudokseen yli 15 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta. Koska dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän PFS-mediaani on 9,4 kuukautta, > 95 % POST-näytteistä reagoi ja tarjoaa mahdollisuuden 1) verrata reagoivaa POST-testiä EDT-näytteeseen (ja lähtötilanteen PRE-näytteisiin ennen hoitoa). ) tutkia, kuinka signalointireitit (määritettynä RNA-geenin ilmentymisen ja proteiinin ilmentymisen perusteella) muuttuvat ajan myötä, ja 2) kuinka signaalireittien muutokset korreloivat kliinisen ja patologisen vasteen kanssa.

Tutkimushoitoa jatketaan adjuvanttihoitona. Tavoitteena on parantaa leikkauksen jälkeistä paranemisnopeutta poistamalla okkulttinen mikrometastaattinen sairaus. Onkologiassa on saavutettu merkittäviä menestyksiä, kun pitkälle edenneiden sairauksien (esim. rintasyöpä, Hodgkinin ja non-Hodgkinin lymfooma, alkiokasvaimet, osteosarkooma) hoitoon oli saatavilla erittäin tehokkaita hoitoja. Korkean riskin, resektoitu BRAF V600 -mutaatiopositiivinen melanooma on toinen houkutteleva ympäristö tämän paradigman testaamiseen, koska: 1) populaatiolla on suuri riski uusiutua ja kuolla ilman lisähoitoa ja 2) BRAF/MAP-ERK-kinaasiyhdistelmä on erittäin tehokas metastaattisissa olosuhteissa, ja ne voidaan kohdistaa väestölle, joka todennäköisimmin hyötyy. Tutkimussuunnitelmassa testataan tutkimushoidon tehokkuutta sekä neoadjuvantti- että adjuvanttihoidossa ensimmäistä kertaa tässä potilaspopulaatiossa.

Noin 168 potilasta on saanut yhdistelmähoitoa dabrafenibin ja trametinibin kanssa ehdotetuilla tutkimusannoksilla (150 mg kahdesti vuorokaudessa dabrafenibia ja 2 mg kerran vuorokaudessa trametinibia) seurannan mediaanien ollessa 12,8 kuukautta. Annoksen korotusvaiheessa PFS oli pisin ryhmässä, joka sai suurimmat dabrafenibi- ja trametinibiannokset hyväksyttävällä turvallisuusprofiililla. Näiden tietojen perusteella tähän tutkimukseen valittiin yhdistelmä dabrafenibia 150 mg kahdesti vuorokaudessa ja trametinibia 2,0 mg kerran vuorokaudessa. Aikuisten satunnaistettu vaiheen 2 tutkimus (osa C yllä olevassa kuvassa 2), jonka seurannan mediaani oli 14,1 kuukautta, osoitti korkeamman vasteprosentin (76 % vs. 54 %, p = 0,03) ja pidemmän mediaani PFS:n (9,4 kuukautta vs 5,8 kuukautta, riski). suhde (HR) 0,39, p < 0,001) potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet MAPK-estäjää, dabrafenibin ja trametinibin täyden annoksen yhdistelmällä verrattuna dabrafenibimonoterapiaan.

Hoidon kesto (12 kuukautta) perustuu asiantuntijoiden yhteisymmärrykseen, eikä se ylitä muissa keskeisissä adjuvanttihoidon tutkimuksissa annettua aikaa samanlaisissa populaatioissa, joissa hoito oli 12-60 kuukautta. Luotettavan biomarkkerin puuttuessa minimaaliselle jäännössairaudelle empiirinen annostelu, joka on paljon lyhyempi kuin ennustettu mediaani relapsivapaa ajanjakso (mediaani 15 kuukautta), voi lisätä hoidon epäonnistumisen riskiä. Suunnittelu sisältää ennustavia biomarkkereita, jotka voivat mahdollistaa annostuksen tarkentamisen edelleen, kun tämän mallin vaiheen III tutkimus on saatu päätökseen. Dabrafenibin ja trametinibin jatkuvan annostelun turvallisuus yli vuoden ajan monoterapiana on osoitettu sekä yhdistelmäannostelun alustava turvallisuus samanlaisena ajanjaksona. Turvatoimet sisältävät selkeät suuntaviivat myrkyllisyyden hallintaa varten, mukaan lukien erityisen kiinnostavien haittatapahtumien tehostettu valvonta sekä ohjeet annoksen muuttamiseksi. Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit auttavat myös minimoimaan niiden osallistumisen, joilla on suurin riski yhdistelmähoidon tunnetuista tai epäillyistä toksisista vaikutuksista.

Neoadjuvanttitutkimuksia potilailla, joilla on makroskooppinen vaiheen III melanooma, on suoritettu käyttämällä immunoterapiaa interferonia ja ipilimumabia. Interferonilla ei ole aktiivisuutta vaiheen IV melanoomassa, mutta objektiivinen kliininen vaste saavutettiin 11:llä 17:stä (55 %) potilaasta, joilla oli vaiheen III melanooma, kun sitä annettiin neoadjuvantisesti. Lisäksi 3/17:llä (15 %) oli täydellinen patologinen vaste. Kliinisillä potilailla oli merkitsevästi suurempi kasvu endotumoraalisissa CD11c- ja CD3-soluissa ja merkitsevästi suurempi kasvu endotumoraalisissa CD83-soluissa verrattuna niihin, jotka eivät reagoineet. Sitä vastoin ipilimumabi parantaa kokonaiseloonjäämisedua vaiheen IV melanoomapotilaille verrattuna rokotteeseen tai kemoterapiaan, mutta objektiivinen vasteprosentti on alhainen, 11–15 %. Makroskooppisen vaiheen III melanooman neoadjuvanttitutkimuksessa patologisia vasteita ei raportoitu, mutta objektiivisia kliinisiä vasteita havaittiin 3/29 (10 %) potilaasta. Immuuni-infiltraattisoluja havaittiin useimmissa kasvaimissa ipilimumabihoidon jälkeen, ja tuloksia, jotka korreloivat biomarkkerien muutoksia vasteen kanssa, odotetaan.

Vaiheen IV melanoomapotilailla yli 73 % potilaista, jotka reagoivat BRAF-estäjiin, saavuttavat RECIST-vasteen ensimmäiseen skannaukseen mennessä (8 viikkoa), ja mediaaniaika parhaaseen vasteeseen on 12 viikkoa heikoimman ennusteen potilailla. Yhdistelmän etenemisvapaa eloonjäämisaika (PFS) on 9,4 kuukautta, ja <5 %:lla potilaista eteneminen on paras RECIST-vaste. Siksi neoadjuvanttiyhdistelmähoidon ajaksi valittiin 12 viikkoa kasvaimen kutistumisen optimoimiseksi potilasturvallisuutta vaarantamatta.

Australian Melanoma Instituten kirurgit suorittavat vuosittain noin 120 lymfadenektomiaa potilaille, joilla on palpoitava lymfadenopatia. 35 potilaan otoskoko on saavutettavissa ennakoidun 12–18 kuukauden rekrytointivaiheessa. Neoadjuvanttihoito dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmällä näille suuren riskin melanoomapotilaille, joilla on laaja alueellinen vaiheen IIIB-C lymfadenopatia, voi parantaa paikallisen kontrollin määrää ja kestoa sekä vähentää kirurgista sairastuvuutta.

Pyreksia-alatutkimus Yhdistelmähoito dabrafenibin ja trametinibin kanssa liittyy kuumeen yli kahdella kolmasosalla potilaista. Pyreksialla ei ole tunnistettavissa olevia kliinisiä korrelaatteja, ja mekanismi on edelleen tuntematon. Hoito sisältää kortikosteroidien käytön 25 %:ssa tapauksista. Tämän lääkkeeseen liittyvän kuumeen lisätutkimuksia tarvitaan kiireellisesti, erityisesti näiden lääkkeiden käytön helpottamiseksi adjuvanttiympäristössä. Tämän yksittäisen laitoksen tutkimuksen konteksti ja sen tiivis ja yhtenäinen potilasseuranta tarjoaa ihanteellisen tilaisuuden tutkia lääkkeiden aiheuttamaa kuumetta, sen mekanismeja, ehkäisyä ja hoitoa sekä pyreksian korrelaatiota emolääkkeen ja metaboliittien plasmatasojen kanssa verrattuna niihin, joille ei kehitty pyreksia.