Neoadjuvant Dabrafenib + Trametinib for AJCC Stage IIIB-C BRAF V600 mutasjonspositivt melanom (Neo Combi)

Neoadjuvant terapi har vist seg å forbedre resultatet i behandlingen av pasienter med flere forskjellige solide svulster. Fordelen med en neoadjuvant terapi ved melanom er at den gir in vivo vurdering av tumorrespons på systemisk terapi, potensielt utrydder mikrometastatisk sykdom og kan forbedre det kirurgiske resultatet. Det gir også en mulighet til å få svulstprøver før og etter behandling for å studere variasjon av respons og effekter av behandling på svulstkarakteristikker.

Denne pilotstudien utforsker patologiske responsrater, responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) responsrater og biomarkører for en 12-ukers varighet av neoadjuvant terapi med kombinert MAP-kinasehemming (MAPKi) med dabrafenib og trametinib og for å etablere retningslinjer for en utvidet fase II eller III studie.

Biomarkørkomponenten i denne studien vil sammenligne pre-treatment (PRE) med dag 4-7, "tidlig under behandling" biopsier (EDT) og 12 ukers lymfadenektomiprøver (POST). Vevet vil bli undersøkt for immunologiske, proteomiske og genetiske (RNA og DNA) egenskaper og endringer i vev og blod. Baseline PRE-prøven vil bestå av minst to kjerne-, eksisjons- eller snittbiopsier tatt før oppstart av kombinert dabrafenib og trametinib. EDT-prøven vil bestå av minst to kjerne-, eksisjons- eller snittbiopsier tatt på dag 4-7, veldig tidlig etter oppstart av kombinert dabrafenib og trametinib. POST-prøven vil være den komplette lymfeknutedisseksjonsprøven utført etter 12 ukers behandling med kombinert dabrafenib og trametinib.

EDT-prøven gir en unik mulighet til å undersøke de tidlige endringene som oppstår i en melanomsvulst med MAPK-hemmere som kan settes opp for senere resistens eller fullstendig respons, og som kan være mottagelig for terapeutisk manipulasjon. For eksempel viste EDT-prøver samlet på pasienter behandlet med enkeltmiddel BRAF-hemmere økt T-celleinfiltrat som var assosiert med en bedre respons i lesjonen. T-celleinfiltratet har også vært assosiert med økt ekspresjon av melanomantigener, en reduksjon i immunsuppressive cytokiner [interleukin (IL)-6 og IL-8] og en økning i markører for T-celle cytotoksisitet. Ytterligere studier har vist forventet undertrykkelse i pERK, og i parede PRE-EDT-prøver er den reduserte ERK-undertrykkelsen assosiert med en bedre RECIST-respons. Det er ikke rapportert om effekten av BRAF- og MEK-hemmere som enkeltmiddel eller i kombinasjon på responderende melanomvev tatt mer enn 15 dager etter behandlingsstart. Siden median PFS for kombinasjonen av dabrafenib og trametinib er 9,4 måneder, vil >95 % av POST-prøvene reagere, og gi en mulighet til å 1) sammenligne den responderende POST med EDT-prøven (og PRE-prøvene ved baseline før behandling) ) for å undersøke hvordan signalveier (som bestemt av RNA-genuttrykk og proteinuttrykk) endrer seg med tiden, og 2) hvordan endringene i signalveier korrelerer med klinisk og patologisk respons.

Studiebehandlingen vil bli videreført som adjuvant terapi. Målet er å forbedre helbredelsesraten etter operasjon gjennom utryddelse av okkult mikrometastatisk sykdom. Bemerkelsesverdige suksesser har blitt oppnådd innen onkologi når svært effektive terapier var tilgjengelige for sykdom i avansert stadium (f.eks. brystkreft, Hodgkins og non-Hodgkins lymfomer, embryonale svulster, osteosarkom). Høyrisiko, resekert BRAF V600 mutasjonspositivt melanom representerer en annen attraktiv setting for å teste dette paradigmet siden: 1) befolkningen har høy risiko for tilbakefall og død uten ytterligere terapi og 2) BRAF/MAP-ERK kinasekombinasjonen er svært effektiv i den metastatiske innstillingen og kan målrettes mot befolkningen som mest sannsynlig vil ha nytte av. Studiedesignet vil teste effektiviteten av studiebehandling i både neoadjuvant og adjuvant miljø for første gang i denne pasientpopulasjonen.

Omtrent 168 pasienter har mottatt kombinasjonsbehandling med dabrafenib og trametinib ved de foreslåtte studiedosene (150 mg to ganger daglig dabrafenib og 2 mg trametinib én gang daglig) med en median oppfølgingstid på 12,8 måneder. I doseeskaleringsfasen var PFS lengst for gruppen som fikk de høyeste dosene av dabrafenib og trametinib med en akseptabel sikkerhetsprofil. Basert på disse dataene er kombinasjonen av 150 mg to ganger daglig dabrafenib og 2,0 mg trametinib én gang daglig valgt for denne studien. Moden randomisert fase 2-studie (del C i figur 2 ovenfor) med en median oppfølging på 14,1 måneder viste en høyere responsrate (76 % versus 54 %, p=0,03) og en lengre median PFS (9,4 måneder vs 5,8 måneder, fare ratio (HR) 0,39, p<0,001) hos MAPK-hemmer-naive pasienter på kombinasjonen av full dose av dabrafenib og trametinib sammenlignet med dabrafenib monoterapi.

Behandlingsvarigheten (12 måneder) er basert på konsensus fra eksperter og overskrider ikke den som ble administrert i andre pivotale studier av adjuvant behandling i lignende populasjoner der behandlingen varierte fra 12 til 60 måneder. I fravær av en pålitelig biomarkør for minimal gjenværende sykdom, kan empirisk dosering for varigheter som er mye kortere enn det anslåtte median tilbakefallsfrie intervallet (median på 15 måneder) øke risikoen for behandlingssvikt. Designet inkluderer prediktive biomarkører som kan tillate ytterligere raffinering av doseringen når en fase III-studie av dette designet er fullført. Sikkerhet ved kontinuerlig dosering av dabrafenib og trametinib i over ett år som monoterapi er etablert sammen med foreløpig sikkerhet ved kombinasjonsdosering i et lignende intervall. Sikkerhetstiltak vil inkludere klare retningslinjer for håndtering av toksisitet, inkludert forbedret overvåking for uønskede hendelser av spesiell interesse sammen med instruksjoner for doseendring. Inklusjons-/eksklusjonskriteriene vil også tjene til å minimere deltakelsen av de som har størst risiko for kjente eller mistenkte toksisiteter av kombinasjonsterapien.

Neoadjuvante studier hos pasienter med makroskopisk stadium III melanom er utført ved bruk av immunterapiene interferon og ipilimumab. Interferon har ingen aktivitet i stadium IV melanom, men det var en objektiv klinisk respons hos 11 av 17 (55 %) pasienter med stadium III melanom når de ble gitt neoadjuvant. Videre hadde 3/17 (15%) en fullstendig patologisk respons. Kliniske respondere hadde signifikant større økning i endotumorale CD11c- og CD3-celler og signifikant større reduksjoner i endotumorale CD83-celler sammenlignet med ikke-respondere. I motsetning til dette gir ipilimumab en total overlevelsesfordel for pasienter med stadium IV melanom i forhold til vaksine eller kjemoterapi, men den objektive responsraten er lav på 11-15 %. I den neoadjuvante studien med makroskopisk stadium III melanom ble patologiske responser ikke rapportert, men objektive kliniske responser ble observert hos 3/29 (10 %) pasienter. Immuninfiltratceller ble observert i de fleste svulster etter behandling med ipilimumab, og resultater som korrelerer biomarkørendringer med respons er avventet.

Hos melanompasienter i stadium IV vil over 73 % av pasientene som responderer på BRAF-hemmere, oppnå en RECIST-respons ved tidspunktet for den første skanningen (8 uker), og mediantiden til beste respons er 12 uker hos pasientene med dårligst prognose. Progresjonsfri overlevelse (PFS) for kombinasjonen er 9,4 måneder, og <5 % av pasientene har progresjon som sin beste RECIST-respons. Derfor ble 12 uker valgt for perioden med neoadjuvant kombinasjonsterapi for å optimalisere tumorsvinn, uten å kompromittere pasientsikkerheten.

Kirurger ved Melanoma Institute Australia utfører omtrent 120 lymfadenektomier hvert år for pasienter med palpabel lymfadenopati. Prøvestørrelsen på 35 pasienter er oppnåelig innenfor den forventede 12 til 18 måneders rekrutteringsfasen. Neoadjuvant terapi med kombinert dabrafenib + trametinib for disse høyrisiko melanompasienter med voluminøs regional stadium IIIB-C lymfadenopati kan resultere i forbedrede rater og varighet av lokal kontroll med redusert kirurgisk morbiditet.

Pyreksi-delstudie Kombinert behandling med dabrafenib og trametinib er assosiert med pyreksi hos over to tredjedeler av pasientene. Det er ingen identifiserbare kliniske korrelater av pyreksi og mekanismen er fortsatt ukjent. Behandling innebærer bruk av kortikosteroider i 25 % av tilfellene. Ytterligere undersøkelser av denne medikamentassosierte pyreksi er påtrengende, spesielt for å lette bruken av disse medikamentene i adjuvans. Konteksten til denne enkeltinstitusjonsstudien med dens tette og ensartede pasientovervåking gir en ideell mulighet til å studere medikamentindusert pyreksi, dens mekanismer, forebygging og håndtering, og korrelasjon av pyreksi med foreldrelegemiddel- og metabolittplasmanivåer sammenlignet med de som ikke utvikler pyreksi.