Neoadjuvant Dabrafenib + Trametinib för AJCC Steg IIIB-C BRAF V600 mutationspositivt melanom (Neo Combi)

Neoadjuvant terapi har visat sig förbättra resultatet vid behandling av patienter med flera olika solida tumörer. Fördelen med en neoadjuvant terapi vid melanom är att den ger in vivo bedömning av tumörens känslighet för systemisk terapi, potentiellt utrotar mikrometastaserande sjukdom och kan förbättra det kirurgiska resultatet. Det ger också en möjlighet att erhålla tumörprover före och efter behandling för att studera variation av svar och behandlingseffekter på tumöregenskaper.

Denna pilotstudie utforskar patologiska svarsfrekvenser, svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) svarsfrekvenser och biomarkörer för en 12-veckors varaktighet av neoadjuvant terapi med kombinerad MAP-kinashämning (MAPKi) med dabrafenib och trametinib och för att fastställa riktlinjer för en utökad fas II eller III studie.

Biomarkörkomponenten i denna studie kommer att jämföra förbehandling (PRE) med dag 4-7, biopsier "tidigt under behandlingen" (EDT) och 12 veckors lymfadenektomiprover (POST). Vävnaden kommer att förhöras för immunologiska, proteomiska och genetiska (RNA och DNA) egenskaper och förändringar i vävnad och blod. Baslinje-PRE-provet kommer att bestå av minst två kärnbiopsier, excisions- eller incisionsbiopsier tagna innan kombinerad dabrafenib och trametinib påbörjas. EDT-provet kommer att bestå av minst två kärnbiopsier, excisions- eller incisionsbiopsier tagna dag 4-7, mycket tidigt efter att ha påbörjat kombinerad dabrafenib och trametinib. POST-provet kommer att vara det kompletta lymfkörteldissektionsprovet som utförs efter 12 veckors behandling med kombinerad dabrafenib och trametinib.

EDT-provet ger en unik möjlighet att undersöka de tidiga förändringarna som inträffar i en melanomtumör med MAPK-hämmare som kan ställa in för senare resistens eller fullständigt svar, och som kan vara mottagliga för terapeutisk manipulation. Till exempel visade EDT-prover som samlats in på patienter som behandlats med BRAF-hämmare med enstaka medel ökat T-cellsinfiltrat som var associerat med ett bättre svar i lesionen. T-cellsinfiltratet har också associerats med ökat uttryck av melanomantigener, en minskning av immunsuppressiva cytokiner [interleukin (IL)-6 och IL-8] och en ökning av markörer för T-cellscytotoxicitet. Ytterligare studier har visat den förväntade suppressionen i pERK, och i parade PRE-EDT-prover är det minskade ERK-undertrycket associerat med ett bättre RECIST-svar. Det har inte förekommit några rapporter om effekterna av BRAF- och MEK-hämmare som enstaka medel eller i kombination på svarande melanomvävnad som tagits mer än 15 dagar efter påbörjad behandling. Eftersom median-PFS för kombinationen av dabrafenib och trametinib är 9,4 månader, kommer >95 % av POST-proverna att svara och ge en möjlighet att 1) ​​jämföra den svarande POST med EDT-provet (och baslinje-PRE-proverna före behandling ) för att undersöka hur signalvägar (som bestäms av RNA-genuttryck och proteinuttryck) förändras med tiden, och 2) hur förändringarna i signalvägar korrelerar med kliniskt och patologiskt svar.

Studiebehandlingen kommer att fortsätta som adjuvant terapi. Målet är att förbättra botningshastigheten efter operation genom att utrota ockult mikrometastatisk sjukdom. Anmärkningsvärda framgångar har uppnåtts inom onkologi när mycket effektiva terapier fanns tillgängliga för sjukdom i framskridet stadium (t.ex. bröstcancer, Hodgkins och non-Hodgkins lymfom, embryonala tumörer, osteosarkom). Högrisk, resekerat BRAF V600 mutationspositivt melanom representerar en annan attraktiv miljö för att testa detta paradigm eftersom: 1) befolkningen löper hög risk för återfall och död utan ytterligare terapi och 2) BRAF/MAP-ERK kinaskombinationen är mycket effektiv i den metastatiska miljön och kan riktas till den befolkning som mest sannolikt kommer att gynnas. Studiedesignen kommer att testa effektiviteten av studiebehandling i både neoadjuvanta och adjuvanta miljöer för första gången i denna patientpopulation.

Cirka 168 patienter har fått kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib vid de föreslagna studiedoserna (150 mg två gånger dagligen dabrafenib och 2 mg trametinib en gång dagligen) med en medianuppföljningstid på 12,8 månader. I dosökningsfasen var PFS längst för gruppen som fick de högsta doserna av dabrafenib och trametinib med en acceptabel säkerhetsprofil. Baserat på dessa data har kombinationen av 150 mg dabrafenib två gånger dagligen och 2,0 mg trametinib en gång dagligen valts ut för denna studie. Mogen randomiserad fas 2-studie (del C i figur 2 ovan) med en medianuppföljning på 14,1 månader visade en högre svarsfrekvens (76 % mot 54 %, p=0,03) och en längre median-PFS (9,4 månader mot 5,8 månader, risk). ratio (HR) 0,39, p<0,001) hos MAPK-hämmare-naiva patienter på kombinationen av full dos av dabrafenib och trametinib jämfört med dabrafenib monoterapi.

Behandlingstiden (12 månader) baseras på expertkonsensus och överstiger inte den som administrerats i andra pivotala studier av adjuvant behandling i liknande populationer där behandlingen sträckte sig från 12 till 60 månader. I avsaknad av en tillförlitlig biomarkör för minimal kvarvarande sjukdom, kan empirisk dosering under varaktigheter som är mycket kortare än det förutsagda medianintervallet för återfallsfritt intervall (median på 15 månader) öka risken för behandlingsmisslyckande. Designen inkluderar prediktiva biomarkörer som kan möjliggöra ytterligare förfining av doseringen när en fas III-studie av denna design har slutförts. Säkerhet för kontinuerlig dosering av dabrafenib och trametinib i över ett år som monoterapier har fastställts tillsammans med preliminär säkerhet för kombinationsdosering under ett liknande intervall. Säkerhetsföreskrifter kommer att innefatta tydliga riktlinjer för hantering av toxicitet, inklusive förbättrad övervakning av biverkningar av särskilt intresse tillsammans med instruktioner för dosändring. Inklusions-/uteslutningskriterierna kommer också att tjäna till att minimera deltagandet av de som löper störst risk för känd eller misstänkt toxicitet av kombinationsterapin.

Neoadjuvanta studier på patienter med makroskopiskt stadium III melanom har utförts med immunterapierna interferon och ipilimumab. Interferon har ingen aktivitet vid melanom i stadium IV, men det fanns ett objektivt kliniskt svar hos 11 av 17 (55 %) patienter med melanom i stadium III när de gavs neoadjuvant. Dessutom hade 3/17 (15%) ett fullständigt patologiskt svar. Kliniska responders hade signifikant större ökningar av endotumorala CD11c- och CD3-celler och signifikant större minskningar av endotumorala CD83-celler jämfört med icke-responderare. Däremot ger ipilimumab en total överlevnadsfördel för patienter med melanom i stadium IV jämfört med vaccin eller kemoterapi, men den objektiva svarsfrekvensen är låg på 11-15 %. I den neoadjuvanta studien med makroskopiskt stadium III melanom rapporterades inte patologiska svar, men objektiva kliniska svar observerades hos 3/29 (10 %) patienter. Immuninfiltratceller noterades i de flesta tumörer efter behandling med ipilimumab, och resultat som korrelerar biomarkörförändringar med respons väntas.

Hos melanompatienter i stadium IV kommer över 73 % av patienterna som svarar på BRAF-hämmare att uppnå ett RECIST-svar vid tidpunkten för den första skanningen (8 veckor), och mediantiden till bästa svar är 12 veckor hos patienter med sämst prognos. Den progressionsfria överlevnaden (PFS) för kombinationen är 9,4 månader, och <5 % av patienterna har progression som sitt bästa RECIST-svar. Därför valdes 12 veckor för perioden med neoadjuvant kombinationsterapi för att optimera tumörkrympningen, utan att kompromissa med patientsäkerheten.

Kirurger vid Melanoma Institute Australia utför cirka 120 lymfadenektomier varje år för patienter med palpabel lymfadenopati. Provstorleken på 35 patienter kan uppnås inom den förväntade rekryteringsfasen på 12 till 18 månader. Neoadjuvant terapi med kombinerad dabrafenib + trametinib för dessa högriskpatienter med melanom med skrymmande regional stadium IIIB-C lymfadenopati kan resultera i förbättrade frekvenser och varaktighet av lokal kontroll med minskad kirurgisk morbiditet.

Pyrexi-delstudie Kombinerad behandling med dabrafenib och trametinib är associerad med pyrexi hos över två tredjedelar av patienterna. Det finns inga identifierbara kliniska korrelat av pyrexi och mekanismen är fortfarande okänd. Behandlingen innebär användning av kortikosteroider i 25 % av fallen. Ytterligare undersökningar av denna läkemedelsassocierade pyrexi är brådskande, särskilt för att underlätta användningen av dessa läkemedel i adjuvansmiljön. Sammanhanget med denna studie med en enda institution med dess nära och enhetliga patientövervakning ger en idealisk möjlighet att studera läkemedelsinducerad pyrexi, dess mekanismer, förebyggande och hantering, och korrelation av pyrexi med moderläkemedel och metabolitplasmanivåer jämfört med de som inte utvecklar pyrexi.