Neoadiuwantowy dabrafenib + trametynib w leczeniu czerniaka AJCC w stadium IIIB-C BRAF V600 z mutacją dodatnią (Neo Combi)

Wykazano, że terapia neoadjuwantowa poprawia wyniki leczenia pacjentów z wieloma różnymi guzami litymi. Zaletą leczenia neoadjuwantowego w czerniaku jest to, że umożliwia ocenę in vivo odpowiedzi guza na leczenie systemowe, potencjalnie eliminuje mikroprzerzuty i może poprawić wynik leczenia chirurgicznego. Daje to również możliwość pobrania próbek guza przed i po leczeniu w celu zbadania zmienności odpowiedzi i wpływu leczenia na charakterystykę guza.

W tym badaniu pilotażowym zbadano wskaźniki odpowiedzi patologicznej, wskaźniki odpowiedzi w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) i biomarkery dla 12-tygodniowej terapii neoadjuwantowej z połączonym hamowaniem kinazy MAP (MAPKi) z dabrafenibem i trametynibem oraz w celu ustalenia wytycznych dla rozszerzonej fazy studia II lub III.

Komponent biomarkera w tym badaniu będzie porównywał próbki przed leczeniem (PRE) z dniami 4-7, biopsjami „na wczesnym etapie leczenia” (EDT) i próbkami limfadenektomii po 12 tygodniach (POST). Tkanka zostanie zbadana pod kątem cech immunologicznych, proteomicznych i genetycznych (RNA i DNA) oraz zmian w tkance i krwi. Wyjściowa próbka PRE będzie składać się z co najmniej dwóch biopsji rdzeniowych, wycinających lub nacinających pobranych przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia dabrafenibem i trametynibem. Próbka EDT będzie się składać z co najmniej dwóch biopsji rdzeniowych, wycinających lub nacinających, pobranych w dniach 4-7, bardzo wcześnie po rozpoczęciu skojarzonego leczenia dabrafenibem i trametynibem. Próbka POST będzie kompletną próbką do wycięcia węzłów chłonnych przeprowadzoną po 12 tygodniach leczenia skojarzonym dabrafenibem i trametynibem.

Próbka EDT zapewnia wyjątkową okazję do zbadania wczesnych zmian zachodzących w guzie czerniaka za pomocą inhibitorów MAPK, które mogą powodować późniejszą oporność lub całkowitą odpowiedź i które mogą podlegać manipulacjom terapeutycznym. Na przykład próbki EDT pobrane od pacjentów leczonych pojedynczymi inhibitorami BRAF wykazały zwiększony naciek limfocytów T, który był związany z lepszą odpowiedzią w zmianie. Naciek komórek T był również związany ze zwiększoną ekspresją antygenów czerniaka, spadkiem cytokin immunosupresyjnych [interleukiny (IL)-6 i IL-8] oraz wzrostem markerów cytotoksyczności komórek T. Dodatkowe badania wykazały oczekiwaną supresję w pERK, aw sparowanych próbkach PRE-EDT, zmniejszona supresja ERK jest związana z lepszą odpowiedzią RECIST. Nie ma doniesień o wpływie inhibitorów BRAF i MEK w monoterapii lub w skojarzeniu na reagującą tkankę czerniaka pobraną po więcej niż 15 dniach od rozpoczęcia leczenia. Ponieważ mediana PFS dla skojarzenia dabrafenibu i trametynibu wynosi 9,4 miesiąca, >95% próbek POST będzie dawać odpowiedź, co daje możliwość 1) porównania odpowiedzi POST z próbką EDT (i wyjściowymi próbkami PRE przed leczeniem) ) w celu zbadania, w jaki sposób szlaki sygnalizacyjne (określone przez ekspresję genów RNA i ekspresję białek) zmieniają się w czasie oraz 2) w jaki sposób zmiany w szlakach sygnalizacyjnych korelują z odpowiedzią kliniczną i patologiczną.

Leczenie w ramach badania będzie kontynuowane jako terapia uzupełniająca. Celem jest poprawa wskaźnika wyleczeń po operacji poprzez eliminację utajonej choroby z mikroprzerzutami. Znaczące sukcesy osiągnięto w onkologii, gdy dostępne były wysoce skuteczne terapie zaawansowanej choroby (np. rak piersi, chłoniak Hodgkina i nieziarniczy, guzy zarodkowe, kostniakomięsak). Wycięty czerniak z mutacją BRAF V600 wysokiego ryzyka stanowi kolejne atrakcyjne miejsce do testowania tego paradygmatu, ponieważ: 1) populacja jest narażona na wysokie ryzyko nawrotu i zgonu bez dalszej terapii oraz 2) połączenie kinazy BRAF/MAP-ERK jest wysoce skuteczne w przerzutów i może być skierowany do populacji, która ma największe szanse na skorzystanie. Projekt badania po raz pierwszy w tej populacji pacjentów przetestuje skuteczność badanego leczenia zarówno w warunkach neoadiuwantowych, jak i adjuwantowych.

Około 168 pacjentów otrzymało terapię skojarzoną dabrafenibem i trametynibem w proponowanych dawkach badania (150 mg dabrafenibu dwa razy na dobę i 2 mg trametynibu raz na dobę) z medianą czasu obserwacji wynoszącą 12,8 miesiąca. W fazie zwiększania dawki PFS był najdłuższy w grupie otrzymującej największe dawki dabrafenibu i trametynibu przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Na podstawie tych danych do tego badania wybrano połączenie dabrafenibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę i trametynibu w dawce 2,0 mg raz na dobę. Dojrzałe randomizowane badanie fazy 2 (część C na rycinie 2 powyżej) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 14,1 miesiąca wykazało wyższy odsetek odpowiedzi (76% vs. 54%, p=0,03) i dłuższą medianę PFS (9,4 vs 5,8 miesiąca, ryzyko (HR) 0,39, p<0,001) u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami MAPK na skojarzeniu pełnej dawki dabrafenibu i trametynibu w porównaniu z monoterapią dabrafenibem.

Czas trwania terapii (12 miesięcy) jest oparty na konsensusie ekspertów i nie przekracza czasu podanego w innych kluczowych badaniach leczenia uzupełniającego w podobnych populacjach, w których leczenie trwało od 12 do 60 miesięcy. W przypadku braku wiarygodnego biomarkera minimalnej choroby resztkowej, empiryczne dawkowanie przez okres znacznie krótszy niż przewidywana mediana czasu wolnego od nawrotu (mediana 15 miesięcy) może zwiększać ryzyko niepowodzenia leczenia. Projekt zawiera prognostyczne biomarkery, które mogą pozwolić na dalsze udoskonalenie dawkowania po zakończeniu badania fazy III tego projektu. Ustalono bezpieczeństwo ciągłego dawkowania dabrafenibu i trametynibu przez ponad rok w monoterapii oraz wstępne bezpieczeństwo dawkowania skojarzonego przez podobny odstęp czasu. Środki ostrożności będą obejmować jasne wytyczne dotyczące zarządzania toksycznością, w tym wzmocniony nadzór nad zdarzeniami niepożądanymi o szczególnym znaczeniu, wraz z instrukcjami dotyczącymi modyfikacji dawki. Kryteria włączenia/wyłączenia posłużą również do zminimalizowania udziału osób najbardziej narażonych na znaną lub podejrzewaną toksyczność terapii skojarzonej.

Przeprowadzono badania neoadiuwantowe u pacjentów z makroskopowym czerniakiem w III stopniu zaawansowania z zastosowaniem immunoterapii interferonem i ipilimumabem. Interferon nie wykazuje aktywności w czerniaku w IV stopniu zaawansowania, jednak po podaniu neoadiuwantowym u 11 z 17 (55%) pacjentów z czerniakiem w III stopniu zaawansowania uzyskano obiektywną odpowiedź kliniczną. Ponadto u 3/17 (15%) wystąpiła całkowita odpowiedź patologiczna. Osoby z odpowiedzią kliniczną miały znacznie większy wzrost komórek CD11c i CD3 wewnątrz guza oraz znacznie większe spadki komórek CD83 wewnątrz guza w porównaniu z osobami niereagującymi. W przeciwieństwie do tego, ipilimumab zapewnia całkowitą korzyść w zakresie przeżycia u pacjentów z czerniakiem w stadium IV w porównaniu ze szczepionką lub chemioterapią, jednak odsetek obiektywnych odpowiedzi jest niski i wynosi 11-15%. W badaniu neoadiuwantowym z makroskopowym czerniakiem w stopniu zaawansowania III nie zgłoszono patologicznych odpowiedzi, jednak obiektywne odpowiedzi kliniczne zaobserwowano u 3/29 (10%) pacjentów. Komórki nacieku immunologicznego odnotowano w większości guzów po leczeniu ipilimumabem i oczekuje się na wyniki korelujące zmiany biomarkerów z odpowiedzią.

U pacjentów z czerniakiem w IV stopniu zaawansowania ponad 73% pacjentów, którzy odpowiadają na inhibitory BRAF, uzyska odpowiedź RECIST do czasu wykonania pierwszego badania (8 tygodni), a mediana czasu do uzyskania najlepszej odpowiedzi wynosi 12 tygodni u pacjentów z najgorszym rokowaniem. Czas przeżycia bez progresji (PFS) dla kombinacji wynosi 9,4 miesiąca, a u <5% pacjentów najlepszą odpowiedzią RECIST jest progresja. Dlatego na okres neoadiuwantowej terapii skojarzonej wybrano 12 tygodni, aby zoptymalizować kurczenie się guza, nie zagrażając bezpieczeństwu pacjenta.

Chirurdzy z Melanoma Institute Australia wykonują rocznie około 120 limfadenektomii u pacjentów z wyczuwalnym powiększeniem węzłów chłonnych. Wielkość próby 35 pacjentów jest możliwa do osiągnięcia w ramach przewidywanej fazy rekrutacji trwającej od 12 do 18 miesięcy. Terapia neoadjuwantowa skojarzona dabrafenibem + trametynibem u tych pacjentów z czerniakiem wysokiego ryzyka i rozległą regionalną limfadenopatią w stadium IIIB-C może skutkować poprawą częstości i czasu trwania kontroli miejscowej przy zmniejszonej chorobowości chirurgicznej.

Badanie częściowe dotyczące gorączki Terapia skojarzona dabrafenibem i trametynibem jest związana z gorączką u ponad dwóch trzecich pacjentów. Nie ma możliwych do zidentyfikowania klinicznych korelatów gorączki, a mechanizm pozostaje nieznany. Postępowanie obejmuje stosowanie kortykosteroidów w 25% przypadków. Pilnie potrzebne są dalsze badania gorączki związanej z lekami, szczególnie w celu ułatwienia stosowania tych leków w leczeniu uzupełniającym. Kontekst tego badania przeprowadzonego w jednej instytucji, z jego ścisłym i jednolitym monitorowaniem pacjentów, stanowi idealną okazję do zbadania gorączki wywołanej lekami, jej mechanizmów, profilaktyki i postępowania oraz korelacji gorączki ze stężeniem leku macierzystego i metabolitu w osoczu w porównaniu z pacjentami, u których nie wystąpiła gorączka. gorączka.