Neoadjuváns dabrafenib + trametinib AJCC IIIB-C stádiumú BRAF V600 mutáció-pozitív melanoma esetén (Neo Combi)

A neoadjuváns terápia bizonyítottan javítja a több különböző szolid daganatos betegek kezelésének eredményét. A melanóma neoadjuváns terápiájának előnye, hogy in vivo értékeli a daganat szisztémás terápiára adott válaszkészségét, potenciálisan felszámolja a mikrometasztázisos betegséget, és javíthatja a műtéti eredményt. Lehetőséget ad arra is, hogy a kezelés előtt és után tumormintákat vegyenek, hogy tanulmányozzák a válaszreakció változásait és a kezelés hatását a daganat jellemzőire.

Ez a kísérleti tanulmány feltárja a patológiás válaszarányokat, a válasz értékelési kritériumait szilárd daganatokban (RECIST) és a biomarkereket egy 12 hetes neoadjuváns terápia során kombinált MAP kináz gátlással (MAPKi) dabrafenibbel és trametinibbel, és irányelveket dolgoz ki a kiterjesztett fázishoz. II vagy III tanulmány.

Ennek a vizsgálatnak a biomarker komponense összehasonlítja az előkezelést (PRE) a 4-7. napi, „korai kezelés alatti” biopsziával (EDT) és a 12 hetes lymphadenectomiás mintákkal (POST). A szövetet immunológiai, proteomikai és genetikai (RNS és DNS) jellemzők, valamint a szövetben és a vérben bekövetkező változások után kérdezik le. A kiindulási PRE minta legalább két magból, kimetszéssel vagy metszéssel járó biopsziából áll, amelyeket a dabrafenib és trametinib kombinált kezelésének megkezdése előtt vettek. Az EDT minta legalább két magból, kimetszéssel vagy metszéssel járó biopsziából áll, amelyeket a 4-7. napon, nagyon korán a dabrafenib és trametinib kombinált kezelés megkezdése után vesznek. A POST minta a teljes nyirokcsomó-disszekciós minta, amelyet 12 hetes dabrafenib és trametinib kombinációs kezelés után végeznek.

Az EDT minta egyedülálló lehetőséget kínál a melanoma tumorban fellépő korai változások vizsgálatára MAPK-gátlókkal, amelyek későbbi rezisztenciát vagy teljes választ eredményezhetnek, és amelyek alkalmasak lehetnek terápiás manipulációra. Például az egyszeri hatóanyagú BRAF-inhibitorokkal kezelt betegekről gyűjtött EDT-minták fokozott T-sejt-infiltrációt mutattak, ami jobb válaszreakciót mutatott a lézióban. A T-sejt-infiltrátum a melanoma antigének fokozott expressziójával, az immunszuppresszív citokinek [interleukin (IL)-6 és IL-8] csökkenésével és a T-sejt citotoxicitás markereinek növekedésével is összefüggésbe hozható. További vizsgálatok kimutatták a várt szuppressziót a pERK-ban, és a páros PRE-EDT mintákban a csökkent ERK-szuppresszió jobb RECIST-válaszhoz kapcsolódik. Nem számoltak be arról, hogy a BRAF- és MEK-inhibitorok monoterápiában vagy kombinációban a melanoma szövetekre kifejtett hatását a kezelés megkezdése után több mint 15 nappal alkalmazták. Mivel a dabrafenib és trametinib kombinációjának medián PFS-e 9,4 hónap, a POST minták több mint 95%-a reagál, és lehetőséget ad 1) összehasonlítani a reagáló POST-t az EDT mintával (és a kezelés előtti kiindulási PRE mintákkal). ) annak vizsgálatára, hogy a jelátviteli útvonalak (amelyeket az RNS génexpressziója és a fehérje expressziója határoz meg) hogyan változnak az idő múlásával, és 2) hogyan korrelálnak a jelátviteli útvonalak változásai a klinikai és patológiás válaszokkal.

A vizsgálati kezelést adjuváns terápiaként folytatják. A cél a műtét utáni gyógyulási arány javítása az okkult mikrometasztatikus betegség felszámolásával. Figyelemre méltó sikereket értek el az onkológiában, amikor az előrehaladott stádiumú betegségek (pl. mellrák, Hodgkin- és non-Hodgkin limfóma, embrionális daganatok, oszteoszarkóma) kezelésére rendkívül hatékony terápiák álltak rendelkezésre. A nagy kockázatú, reszekált BRAF V600 mutáció pozitív melanoma egy másik vonzó környezet ennek a paradigmának a tesztelésére, mivel: 1) a populációban nagy a relapszus és a halál kockázata további kezelés nélkül, és 2) a BRAF/MAP-ERK kináz kombináció rendkívül hatékony a metasztatikus környezet, és azt a populációt célozhatják meg, amely a legnagyobb valószínűséggel részesül előnyben. A vizsgálati terv ebben a betegpopulációban először teszteli a vizsgálati kezelés hatékonyságát mind a neoadjuváns, mind az adjuváns környezetben.

Körülbelül 168 beteg kapott dabrafenib és trametinib kombinációs terápiát a javasolt vizsgálati dózisokban (napi kétszer 150 mg dabrafenib és napi egyszeri 2 mg trametinib), átlagosan 12,8 hónapos követési idővel. A dózis-eszkalációs szakaszban a PFS abban a csoportban volt a leghosszabb, amely a legmagasabb dózisú dabrafenibet és trametinibet kapta, elfogadható biztonsági profillal. Ezen adatok alapján napi kétszer 150 mg dabrafenib és napi egyszeri 2,0 mg trametinib kombinációját választották ki ehhez a vizsgálathoz. Az érett, randomizált 2. fázisú vizsgálat (a fenti 2. ábrán a C rész) 14,1 hónapos medián követési idővel magasabb válaszarányt (76% versus 54%, p=0,03) és hosszabb medián PFS-t (9,4 hónap vs 5,8 hónap, kockázat) mutatott arány (HR) 0,39, p<0,001) MAPK-gátlóval korábban nem kezelt betegekben a dabrafenib és a trametinib teljes dózisának kombinációja esetén, összehasonlítva a dabrafenib monoterápiával.

A terápia időtartama (12 hónap) szakértői konszenzuson alapul, és nem haladja meg az adjuváns kezelés más kulcsfontosságú vizsgálataiban alkalmazott hasonló populációkban alkalmazott időtartamot, ahol a kezelés 12 és 60 hónap között volt. A minimális reziduális betegségre vonatkozó megbízható biomarker hiányában az előre jelzett medián relapszusmentes intervallumnál (medián 15 hónap) sokkal rövidebb empirikus adagolás növelheti a kezelés sikertelenségének kockázatát. A terv tartalmaz prediktív biomarkereket, amelyek lehetővé tehetik az adagolás további finomítását, amint a terv III. fázisú vizsgálata befejeződött. Megállapították a dabrafenib és a trametinib több mint egy évig tartó folyamatos adagolásának biztonságosságát monoterápiaként, valamint a hasonló időközönkénti kombinációs adagolás előzetes biztonságosságát. A biztonsági óvintézkedések egyértelmű iránymutatásokat tartalmaznak a toxicitás kezelésére, beleértve a különös érdeklődésre számot tartó nemkívánatos események fokozott felügyeletét, valamint az adag módosítására vonatkozó utasításokat. A felvételi/kizárási kritériumok arra is szolgálnak, hogy minimálisra csökkentsék a kombinált terápia ismert vagy feltételezett toxicitása miatt a legnagyobb kockázatnak kitett személyek részvételét.

Neoadjuváns vizsgálatokat végeztek makroszkópos III. stádiumú melanomában szenvedő betegeken az interferon és az ipilimumab immunterápiával. Az interferon nem fejti ki hatását a IV. stádiumú melanomában, de neoadjuváns kezelés esetén a III. stádiumú melanomában szenvedő 17 beteg közül 11-nél (55%) objektív klinikai válasz volt tapasztalható. Ezenkívül 17-ből 3-nál (15%) teljes kóros válasz volt. A klinikai válaszadóknál szignifikánsan nagyobb volt az endotumorális CD11c és CD3 sejtek számának növekedése, és szignifikánsan nagyobb csökkenés az endotumorális CD83 sejtekben, mint a nem reagálóknál. Ezzel szemben az ipilimumab a IV. stádiumú melanomában szenvedő betegek túlélési arányában a vakcinával vagy kemoterápiával szemben általános túlélési előnyt jelent, azonban az objektív válaszarány alacsony, 11-15%. A makroszkópos III. stádiumú melanomával végzett neoadjuváns vizsgálatban kóros válaszokról nem számoltak be, azonban objektív klinikai válaszokat figyeltek meg 3/29 betegnél (10%). Az ipilimumab-kezelést követően a legtöbb tumorban immuninfiltrátum sejteket figyeltek meg, és a biomarker-változásokat és a választ korreláló eredményeket várnak.

A IV. stádiumú melanómás betegeknél a BRAF-gátlókra reagáló betegek több mint 73%-a az első vizsgálat idejére (8 hét) ér el RECIST választ, és a legrosszabb prognózisú betegeknél a legjobb válaszig eltelt idő mediánja 12 hét. A kombináció progressziómentes túlélése (PFS) 9,4 hónap, és a betegek <5%-ánál a progresszió a legjobb RECIST válasz. Ezért 12 hetet választottak a neoadjuváns kombinációs terápia időszakára, hogy optimalizálják a daganat zsugorodását, a betegek biztonságának veszélyeztetése nélkül.

A Melanoma Institute Australia sebései évente körülbelül 120 lymphadenectomiát végeznek tapintható lymphadenopathiában szenvedő betegeknél. A 35 betegből álló mintanagyság a várható 12-18 hónapos toborzási fázison belül elérhető. A neoadjuváns terápia dabrafenib + trametinib kombinációval ezeknél a nagy kockázatú melanómás betegeknél, akiknek kiterjedt regionális IIIB-C stádiumú limfadenopátiája van, a helyi kontroll javulását és időtartamát eredményezheti, csökkentve a műtéti morbiditást.

Pirexia-alvizsgálat A dabrafenibbel és trametinibbel végzett kombinált terápia a betegek több mint kétharmadánál lázzal jár. A láznak nincsenek azonosítható klinikai korrelációi, és a mechanizmusa továbbra is ismeretlen. A kezelés az esetek 25%-ában kortikoszteroidok alkalmazását foglalja magában. Sürgősen szükség van ennek a gyógyszerrel összefüggő láznak a további vizsgálatára, különösen e gyógyszerek adjuváns környezetben történő alkalmazásának megkönnyítése érdekében. Ennek az egyetlen intézményes vizsgálatnak a kontextusa a szoros és egységes betegmonitorozással ideális lehetőséget kínál a gyógyszer okozta láz, annak mechanizmusai, megelőzése és kezelése, valamint a pyrexia és a kiindulási gyógyszer és metabolit plazmaszintekkel való összefüggésének tanulmányozására, összehasonlítva azokkal, akiknél nem alakul ki. láz.