Neoadjuvantní dabrafenib + trametinib pro AJCC stadium IIIB-C BRAF V600 s pozitivní mutací melanomu (Neo Combi)

Bylo prokázáno, že neoadjuvantní terapie zlepšuje výsledky léčby pacientů s mnoha různými solidními nádory. Výhodou neoadjuvantní terapie u melanomu je, že poskytuje in vivo hodnocení reakce nádoru na systémovou terapii, potenciálně eradikuje mikrometastatické onemocnění a může zlepšit výsledek operace. Poskytuje také příležitost získat vzorky nádoru před a po léčbě pro studium variací odpovědi a účinků léčby na charakteristiky nádoru.

Tato pilotní studie zkoumá míru patologické odpovědi, míru odpovědi na hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) a biomarkery pro 12týdenní trvání neoadjuvantní terapie s kombinovanou inhibicí MAP kinázy (MAPKi) s dabrafenibem a trametinibem a stanoví pokyny pro rozšířenou fázi studie II nebo III.

Biomarkerová složka této studie bude porovnávat předléčbu (PRE) se dnem 4-7, biopsie „v časném průběhu léčby“ (EDT) a vzorky po 12 týdnech lymfadenektomie (POST). Tkáň bude vyšetřena na imunologické, proteomické a genetické (RNA a DNA) vlastnosti a změny ve tkáni a krvi. Základní vzorek PRE bude sestávat z nejméně dvou základních, excizních nebo incizních biopsií odebraných před zahájením kombinované léčby dabrafenibem a trametinibem. Vzorek EDT se bude skládat z nejméně dvou základních, excizních nebo incizních biopsií odebraných ve dnech 4-7, velmi brzy po zahájení kombinovaného dabrafenibu a trametinibu. POST vzorek bude vzorek kompletní disekce lymfatických uzlin provedený po 12 týdnech léčby kombinovaným dabrafenibem a trametinibem.

Vzorek EDT poskytuje jedinečnou příležitost prozkoumat časné změny, které se vyskytují v melanomovém nádoru s inhibitory MAPK, které mohou být nastaveny na pozdější rezistenci nebo kompletní odpověď a které mohou být přístupné terapeutické manipulaci. Například vzorky EDT odebrané pacientům léčeným inhibitory BRAF s jedinou látkou vykazovaly zvýšený infiltrát T buněk, který byl spojen s lepší odpovědí v lézi. T-buněčný infiltrát je také spojován se zvýšenou expresí melanomových antigenů, poklesem imunosupresivních cytokinů [interleukin (IL)-6 a IL-8] a zvýšením markerů cytotoxicity T-buněk. Další studie ukázaly očekávanou supresi v pERK a ve spárovaných vzorcích PRE-EDT je ​​snížená suprese ERK spojena s lepší odpovědí RECIST. Nebyly hlášeny žádné účinky inhibitorů BRAF a MEK v monoterapii nebo v kombinaci na odpovídající tkáň melanomu odebrané více než 15 dnů po zahájení léčby. Protože medián PFS pro kombinaci dabrafenibu a trametinibu je 9,4 měsíce, bude odpovídat > 95 % vzorků POST a poskytne příležitost 1) porovnat odpovídající POST se vzorkem EDT (a základními vzorky PRE před léčbou ) zkoumat, jak se signální dráhy (určené expresí genu RNA a expresí proteinu) mění s časem a 2) jak změny v signálních drahách korelují s klinickou a patologickou odpovědí.

Studovaná léčba bude pokračovat jako adjuvantní terapie. Cílem je zlepšit míru vyléčení po operaci eradikací okultního mikrometastatického onemocnění. Významných úspěchů bylo dosaženo v onkologii, kdy byly k dispozici vysoce účinné terapie pro pokročilé stadium onemocnění (např. rakovina prsu, Hodgkinův a non-Hodgkinův lymfom, embryonální nádory, osteosarkom). Vysoce rizikový, resekovaný melanom s pozitivní mutací BRAF V600 představuje další atraktivní prostředí pro testování tohoto paradigmatu, protože: 1) populace je vystavena vysokému riziku relapsu a smrti bez další terapie a 2) kombinace kináz BRAF/MAP-ERK je vysoce účinná metastatické nastavení a lze je zacílit na populaci, z níž je největší pravděpodobnost, že bude mít prospěch. Design studie bude poprvé u této populace pacientů testovat účinnost studijní léčby v neoadjuvantním i adjuvantním prostředí.

Přibližně 168 pacientů dostalo kombinovanou terapii s dabrafenibem a trametinibem v navrhovaných dávkách studie (150 mg dabrafenibu dvakrát denně a 2 mg trametinibu jednou denně) s mediánem doby sledování 12,8 měsíce. Ve fázi eskalace dávky byla PFS nejdelší u skupiny, která dostávala nejvyšší dávky dabrafenibu a trametinibu s přijatelným bezpečnostním profilem. Na základě těchto údajů byla pro tuto studii vybrána kombinace 150 mg dabrafenibu dvakrát denně a 2,0 mg trametinibu jednou denně. Zralá randomizovaná studie fáze 2 (část C na obrázku 2 výše) s mediánem sledování 14,1 měsíce ukázala vyšší míru odpovědi (76 % oproti 54 %, p=0,03) a delší medián PFS (9,4 měsíce oproti 5,8 měsíce, riziko poměr (HR) 0,39, p<0,001) u pacientů dosud neléčených MAPK inhibitory na kombinaci plné dávky dabrafenibu a trametinibu ve srovnání s monoterapií dabrafenibem.

Délka léčby (12 měsíců) je založena na konsensu odborníků a nepřekračuje dobu podávanou v jiných klíčových studiích adjuvantní léčby u podobných populací, kde se léčba pohybovala od 12 do 60 měsíců. Při absenci spolehlivého biomarkeru pro minimální reziduální chorobu může empirické dávkování po mnohem kratší dobu, než je předpokládaný střední interval bez relapsu (medián 15 měsíců), zvýšit riziko selhání léčby. Návrh zahrnuje prediktivní biomarkery, které mohou umožnit další upřesnění dávkování, jakmile bude dokončena studie fáze III tohoto návrhu. Bezpečnost kontinuálního podávání dabrafenibu a trametinibu po dobu delší než rok jako monoterapie byla stanovena spolu s předběžnou bezpečností kombinovaného dávkování pro podobný interval. Bezpečnostní opatření budou zahrnovat jasné pokyny pro řízení toxicity, včetně zvýšeného dohledu nad nežádoucími účinky zvláštního zájmu spolu s pokyny pro úpravu dávky. Kritéria pro zařazení/vyloučení budou také sloužit k minimalizaci účasti osob s největším rizikem známé nebo předpokládané toxicity kombinované terapie.

Neoadjuvantní studie u pacientů s makroskopickým melanomem stadia III byly provedeny s použitím imunoterapie interferonem a ipilimumabem. Interferon nemá žádnou aktivitu u melanomu stadia IV, přesto byla objektivní klinická odpověď u 11 ze 17 (55 %) pacientů s melanomem stadia III při neoadjuvantní aplikaci. Dále 3/17 (15 %) mělo kompletní patologickou odpověď. Klinicky respondéři měli významně vyšší nárůst endotumorálních CD11c a CD3 buněk a významně větší pokles endotumorálních CD83 buněk ve srovnání s nonrespondéry. Naproti tomu ipilimumab poskytuje pacientům s melanomem stadia IV lepší přežití oproti vakcíně nebo chemoterapii, avšak míra objektivní odpovědi je nízká, 11–15 %. V neoadjuvantní studii s makroskopickým melanomem stadia III nebyly hlášeny patologické odpovědi, nicméně objektivní klinické odpovědi byly pozorovány u 3/29 (10 %) pacientů. U většiny nádorů byly po léčbě ipilimumabem zaznamenány buňky imunitního infiltrátu a čeká se na výsledky korelující změny biomarkerů s odpovědí.

U pacientů s melanomem stadia IV více než 73 % pacientů, kteří reagují na inhibitory BRAF, dosáhne odpovědi RECIST do doby prvního skenování (8 týdnů) a medián doby do nejlepší odpovědi je 12 týdnů u pacientů s nejhorší prognózou. Přežití bez progrese (PFS) pro tuto kombinaci je 9,4 měsíce a <5 % pacientů má progresi jako nejlepší odpověď RECIST. Proto bylo zvoleno 12 týdnů pro období neoadjuvantní kombinované terapie, aby se optimalizovalo zmenšení nádoru, aniž by byla ohrožena bezpečnost pacienta.

Chirurgové v Melanoma Institute Australia provádějí každý rok přibližně 120 lymfadenektomií u pacientů s hmatatelnou lymfadenopatií. Velikost vzorku 35 pacientů je dosažitelná v předpokládané 12 až 18měsíční fázi náboru. Neoadjuvantní léčba kombinovanou léčbou dabrafenib + trametinib u těchto vysoce rizikových pacientů s melanomem s objemnou regionální lymfadenopatií stadia IIIB-C může vést ke zlepšení míry a trvání lokální kontroly se sníženou chirurgickou morbiditou.

Podstudie pyrexie Kombinovaná léčba dabrafenibem a trametinibem je spojena s pyrexií u více než dvou třetin pacientů. Neexistují žádné identifikovatelné klinické koreláty pyrexie a mechanismus zůstává neznámý. Léčba zahrnuje použití kortikosteroidů ve 25 % případů. Naléhavě jsou zapotřebí další výzkumy této pyrexie spojené s léky, zejména pro usnadnění použití těchto léků v adjuvantní léčbě. Kontext této studie na jednom pracovišti s pečlivým a jednotným monitorováním pacientů poskytuje ideální příležitost ke studiu polékové pyrexie, jejích mechanismů, prevence a léčby a korelace pyrexie s plazmatickými hladinami mateřského léčiva a metabolitu ve srovnání s těmi, u kterých se nevyvine pyrexie.