Dabrafenib + Trametinib Neoadjuvante para Melanoma Positivo Mutação BRAF V600 AJCC Estágio IIIB-C (Neo Combi)

A terapia neoadjuvante demonstrou melhorar o resultado no tratamento de pacientes com múltiplos tumores sólidos diferentes. A vantagem de uma terapia neoadjuvante no melanoma é que ela fornece avaliação in vivo da capacidade de resposta do tumor à terapia sistêmica, potencialmente erradica a doença micrometastática e pode melhorar o resultado cirúrgico. Também oferece a oportunidade de obter amostras de tumor antes e depois do tratamento para estudar a variação da resposta e os efeitos do tratamento nas características do tumor.

Este estudo piloto explora as taxas de resposta patológica, as taxas de resposta dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) e os biomarcadores para uma duração de 12 semanas de terapia neoadjuvante com inibição combinada de MAP quinase (MAPKi) com dabrafenibe e trametinibe e para estabelecer diretrizes para uma Fase expandida Estudo II ou III.

O componente biomarcador deste estudo irá comparar o pré-tratamento (PRE) com os dias 4-7, biópsias 'no início do tratamento' (EDT) e amostras de linfadenectomia de 12 semanas (POST). O tecido será interrogado quanto a características imunológicas, proteômicas e genéticas (RNA e DNA) e alterações no tecido e no sangue. A amostra PRE de linha de base consistirá em pelo menos duas biópsias centrais, excisionais ou incisionais realizadas antes do início da combinação de dabrafenibe e trametinibe. A amostra EDT consistirá em pelo menos duas biópsias centrais, excisionais ou incisionais realizadas nos dias 4-7, muito cedo após o início da combinação de dabrafenib e trametinib. A amostra POST será a amostra completa de dissecção de linfonodo realizada após 12 semanas de tratamento com dabrafenibe e trametinibe combinados.

A amostra EDT fornece uma oportunidade única para investigar as mudanças iniciais que ocorrem em um tumor de melanoma com inibidores de MAPK que podem configurar resistência posterior ou resposta completa e que podem ser passíveis de manipulação terapêutica. Por exemplo, amostras de EDT coletadas em pacientes tratados com inibidores BRAF de agente único mostraram aumento do infiltrado de células T que foi associado a uma melhor resposta na lesão. O infiltrado de células T também tem sido associado ao aumento da expressão de antígenos de melanoma, diminuição de citocinas imunossupressoras [interleucina (IL)-6 e IL-8] e aumento de marcadores de citotoxicidade de células T. Estudos adicionais mostraram a supressão esperada em pERK, e em amostras pré-EDT pareadas, a diminuição da supressão de ERK está associada a uma melhor resposta RECIST. Não há relatos dos efeitos dos inibidores de BRAF e MEK como agente único ou em combinação em tecido de melanoma responsivo, tomados mais de 15 dias após o início do tratamento. Como a PFS mediana para a combinação de dabrafenibe e trametinibe é de 9,4 meses, >95% das amostras POST responderão e fornecerão uma oportunidade para 1) comparar a resposta POST com a amostra EDT (e as amostras PRE de linha de base antes do tratamento ) para investigar como as vias de sinalização (conforme determinado pela expressão de genes de RNA e expressão de proteínas) se alteram com o tempo e 2) como as mudanças nas vias de sinalização se correlacionam com a resposta clínica e patológica.

O tratamento do estudo será continuado como terapia adjuvante. O objetivo é melhorar a taxa de cura após a cirurgia através da erradicação da doença micrometastática oculta. Sucessos notáveis ​​foram alcançados em oncologia quando terapias altamente eficazes estavam disponíveis para doença em estágio avançado (por exemplo, câncer de mama, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, tumores embrionários, osteossarcoma). Melanoma positivo com mutação BRAF V600 ressecado e de alto risco representa outro cenário atraente para testar esse paradigma, pois: 1) a população está em alto risco de recaída e morte sem terapia adicional e 2) a combinação BRAF/MAP-ERK quinase é altamente eficaz em o cenário metastático e pode ser direcionado para a população com maior probabilidade de se beneficiar. O desenho do estudo testará pela primeira vez a eficácia do tratamento do estudo nas configurações neoadjuvante e adjuvante nesta população de pacientes.

Aproximadamente 168 pacientes receberam terapia combinada com dabrafenibe e trametinibe nas doses propostas do estudo (150 mg BID de dabrafenibe e 2 mg de trametinibe uma vez ao dia) com um tempo médio de acompanhamento de 12,8 meses. Na fase de escalonamento de dose, a PFS foi mais longa para o grupo que recebeu as doses mais altas de dabrafenibe e trametinibe com um perfil de segurança aceitável. Com base nestes dados, a combinação de 150 mg BID de dabrafenib e 2,0 mg uma vez por dia de trametinib foi selecionada para este estudo. O estudo randomizado de fase 2 maduro (Parte C na Figura 2 acima) com um acompanhamento médio de 14,1 meses mostrou uma taxa de resposta mais alta (76% versus 54%, p=0,03) e uma PFS mediana mais longa (9,4 meses versus 5,8 meses, risco razão (HR) 0,39, p<0,001) em pacientes virgens de inibidores de MAPK na combinação da dose completa de dabrafenibe e trametinibe em comparação com a monoterapia com dabrafenibe.

A duração da terapia (12 meses) é baseada no consenso de especialistas e não excede a administrada em outros estudos principais de tratamento adjuvante em populações semelhantes em que o tratamento variou de 12 a 60 meses. Na ausência de um biomarcador confiável para doença residual mínima, a dosagem empírica por períodos muito mais curtos do que o intervalo médio sem recaída previsto (mediana de 15 meses) pode aumentar o risco de falha do tratamento. O projeto inclui biomarcadores preditivos que podem permitir maior refinamento da dosagem, uma vez que um estudo de fase III deste projeto tenha sido concluído. A segurança da dosagem contínua de dabrafenib e trametinib durante mais de um ano como monoterapias foi estabelecida juntamente com a segurança preliminar da dosagem combinada para um intervalo semelhante. As precauções de segurança incluirão diretrizes claras para o manejo da toxicidade, incluindo vigilância aprimorada para eventos adversos de interesse especial, juntamente com instruções para modificação da dose. Os critérios de inclusão/exclusão também servirão para minimizar a participação daqueles com maior risco de toxicidades conhecidas ou suspeitas da terapia de combinação.

Estudos neoadjuvantes em pacientes com melanoma macroscópico em estágio III foram realizados usando as imunoterapias interferon e ipilimumab. O interferon não tem atividade no melanoma de estágio IV, mas houve uma resposta clínica objetiva em 11 de 17 (55%) pacientes com melanoma de estágio III quando administrados neoadjuvantemente. Além disso, 3/17 (15%) tiveram uma resposta patológica completa. Os respondedores clínicos tiveram aumentos significativamente maiores nas células CD11c e CD3 endotumorais e reduções significativamente maiores nas células CD83 endotumorais em comparação com os não respondedores. Em contraste, o ipilimumabe confere um benefício de sobrevida global para pacientes com melanoma em estágio IV em relação à vacina ou quimioterapia, no entanto, a taxa de resposta objetiva é baixa em 11-15%. No estudo neoadjuvante com melanoma macroscópico estágio III, não foram relatadas respostas patológicas, porém respostas clínicas objetivas foram observadas em 3/29 (10%) pacientes. Células do infiltrado imunológico foram observadas na maioria dos tumores após o tratamento com ipilimumabe, e os resultados que correlacionam as alterações dos biomarcadores com a resposta são aguardados.

Em pacientes com melanoma em estágio IV, mais de 73% dos pacientes que respondem aos inibidores BRAF atingirão uma resposta RECIST no momento do primeiro exame (8 semanas), e o tempo médio para a melhor resposta é de 12 semanas nos pacientes com pior prognóstico. A sobrevida livre de progressão (PFS) para a combinação é de 9,4 meses e <5% dos pacientes têm progressão como sua melhor resposta RECIST. Portanto, 12 semanas foram escolhidas para o período de terapia combinada neoadjuvante para otimizar a redução do tumor, sem comprometer a segurança do paciente.

Os cirurgiões do Melanoma Institute Australia realizam aproximadamente 120 linfadenectomias por ano para pacientes com linfadenopatia palpável. O tamanho da amostra de 35 pacientes é alcançável dentro da fase de recrutamento prevista de 12 a 18 meses. A terapia neoadjuvante com dabrafenibe + trametinibe combinados para esses pacientes com melanoma de alto risco com linfadenopatia regional volumosa estágio IIIB-C pode resultar em melhores taxas e duração do controle local com redução da morbidade cirúrgica.

Subestudo Pirexia A terapêutica combinada com dabrafenib e trametinib está associada a pirexia em mais de dois terços dos doentes. Não há correlatos clínicos identificáveis ​​de pirexia e o mecanismo permanece desconhecido. O manejo envolve o uso de corticosteroides em 25% dos casos. Mais investigações sobre essa pirexia associada a medicamentos são necessárias com urgência, principalmente para facilitar o uso desses medicamentos no cenário adjuvante. O contexto deste estudo de instituição única, com seu monitoramento próximo e uniforme do paciente, oferece uma oportunidade ideal para estudar a pirexia induzida por drogas, seus mecanismos, prevenção e tratamento e correlação da pirexia com a droga original e os níveis plasmáticos de metabólitos em comparação com aqueles que não desenvolvem pirexia.