Neoadjuverende Dabrafenib + Trametinib til AJCC Stage IIIB-C BRAF V600 mutationspositivt melanom (Neo Combi)

Neoadjuverende terapi har vist sig at forbedre resultatet i behandlingen af ​​patienter med flere forskellige solide tumorer. Fordelen ved en neoadjuverende terapi ved melanom er, at den giver in vivo vurdering af tumorrespons på systemisk terapi, potentielt udrydder mikrometastatisk sygdom og kan forbedre det kirurgiske resultat. Det giver også mulighed for at få tumorprøver før og efter behandling for at studere variation af respons og virkninger af behandling på tumorkarakteristika.

Dette pilotstudie undersøger patologiske responsrater, responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) responsrater og biomarkører i en 12-ugers varighed af neoadjuverende terapi med kombineret MAP-kinasehæmning (MAPKi) med dabrafenib og trametinib og at etablere retningslinjer for en udvidet fase II eller III undersøgelse.

Biomarkørkomponenten i denne undersøgelse vil sammenligne præ-behandling (PRE) med dag 4-7, 'tidligt under behandlingen' biopsier (EDT) og 12 ugers lymfadenektomiprøver (POST). Vævet vil blive undersøgt for immunologiske, proteomiske og genetiske (RNA og DNA) egenskaber og ændringer i væv og blod. Baseline PRE-prøven vil bestå af mindst to kerne-, excisions- eller incisionsbiopsier taget før påbegyndelse af kombineret dabrafenib og trametinib. EDT-prøven vil bestå af mindst to kerne-, excisions- eller incisionsbiopsier taget på dag 4-7, meget tidligt efter påbegyndelse af kombineret dabrafenib og trametinib. POST-prøven vil være den komplette lymfeknudedissektionsprøve udført efter 12 ugers behandling med kombineret dabrafenib og trametinib.

EDT-prøven giver en unik mulighed for at undersøge de tidlige ændringer, der opstår i en melanomtumor, med MAPK-hæmmere, der kan indstilles til senere resistens eller fuldstændig respons, og som kan være modtagelige for terapeutisk manipulation. For eksempel viste EDT-prøver indsamlet på patienter behandlet med enkeltstof BRAF-hæmmere øget T-celleinfiltrat, der var forbundet med et bedre respons i læsionen. T-celleinfiltratet er også blevet forbundet med øget ekspression af melanomantigener, et fald i immunsuppressive cytokiner [interleukin (IL)-6 og IL-8] og en stigning i markører for T-celle cytotoksicitet. Yderligere undersøgelser har vist den forventede suppression i pERK, og i parrede PRE-EDT-prøver er den nedsatte ERK-undertrykkelse forbundet med et bedre RECIST-respons. Der har ikke været rapporter om virkningerne af BRAF- og MEK-hæmmere som enkeltstof eller i kombination på reagerende melanomvæv taget mere end 15 dage efter påbegyndelse af behandlingen. Da median-PFS for kombinationen af ​​dabrafenib og trametinib er 9,4 måneder, vil >95 % af POST-prøverne reagere og give mulighed for 1) at sammenligne den responderende POST med EDT-prøven (og PRE-prøverne ved baseline før behandling) ) for at undersøge, hvordan signalveje (som bestemt af RNA-genekspression og proteinekspression) ændrer sig med tiden, og 2) hvordan ændringerne i signalveje korrelerer med klinisk og patologisk respons.

Studiebehandlingen vil blive fortsat som adjuverende terapi. Målet er at forbedre helbredelsesraten efter operation gennem udryddelse af okkult mikrometastatisk sygdom. Der er opnået bemærkelsesværdige succeser inden for onkologi, da højeffektive terapier var tilgængelige for sygdom i fremskreden stadium (f.eks. brystkræft, Hodgkins og non-Hodgkins lymfomer, embryonale tumorer, osteosarkom). Højrisiko, resekeret BRAF V600 mutationspositivt melanom repræsenterer en anden attraktiv indstilling til at teste dette paradigme, da: 1) befolkningen er i høj risiko for tilbagefald og død uden yderligere terapi, og 2) BRAF/MAP-ERK kinasekombinationen er yderst effektiv i den metastatiske indstilling og kan målrettes til den befolkning, der med størst sandsynlighed vil gavne. Undersøgelsesdesignet vil teste effektiviteten af ​​undersøgelsesbehandling i både neoadjuverende og adjuverende indstillinger for første gang i denne patientpopulation.

Ca. 168 patienter har modtaget kombinationsbehandling med dabrafenib og trametinib ved de foreslåede undersøgelsesdoser (150 mg to gange dagligt dabrafenib og 2 mg trametinib én gang dagligt) med en median opfølgningstid på 12,8 måneder. I dosis-eskaleringsfasen var PFS længst for gruppen, der fik de højeste doser af dabrafenib og trametinib med en acceptabel sikkerhedsprofil. Baseret på disse data er kombinationen af ​​150 mg to gange dagligt af dabrafenib og 2,0 mg en gang dagligt af trametinib blevet udvalgt til denne undersøgelse. Modent randomiseret fase 2 forsøg (del C i figur 2 ovenfor) med en median opfølgning på 14,1 måneder viste en højere responsrate (76 % versus 54 %, p=0,03) og en længere median PFS (9,4 måneder mod 5,8 måneder, fare ratio (HR) 0,39, p<0,001) hos MAPK-hæmmer-naive patienter på kombinationen af ​​den fulde dosis af dabrafenib og trametinib sammenlignet med dabrafenib monoterapi.

Behandlingsvarigheden (12 måneder) er baseret på ekspertkonsensus og overstiger ikke den, der blev administreret i andre pivotale undersøgelser af adjuverende behandling i lignende populationer, hvor behandlingen varierede fra 12 til 60 måneder. I mangel af en pålidelig biomarkør for minimal resterende sygdom, kan empirisk dosering i varigheder, der er meget kortere end det forudsagte mediane tilbagefaldsfrie interval (median på 15 måneder) øge risikoen for behandlingssvigt. Designet inkluderer forudsigelige biomarkører, som kan tillade yderligere forfining af doseringen, når et fase III-studie af dette design er afsluttet. Sikkerheden ved kontinuerlig dosering af dabrafenib og trametinib i over et år som monoterapi er blevet etableret sammen med foreløbig sikkerhed ved kombinationsdosering i et tilsvarende interval. Sikkerhedsforanstaltninger vil omfatte klare retningslinjer for håndtering af toksicitet, herunder øget overvågning for uønskede hændelser af særlig interesse sammen med instruktioner om dosisændring. Inklusions-/eksklusionskriterierne vil også tjene til at minimere deltagelse af dem, der har størst risiko for kendte eller formodede toksiciteter af kombinationsbehandlingen.

Neoadjuverende undersøgelser af patienter med makroskopisk stadium III melanom er blevet udført ved anvendelse af immunterapierne interferon og ipilimumab. Interferon har ingen aktivitet i stadium IV melanom, men der var en objektiv klinisk respons hos 11 ud af 17 (55%) patienter med stadium III melanom, når de blev givet neoadjuvant. Endvidere havde 3/17 (15%) en fuldstændig patologisk respons. Kliniske respondere havde signifikant større stigninger i endotumorale CD11c- og CD3-celler og signifikant større fald i endotumorale CD83-celler sammenlignet med non-responders. I modsætning hertil giver ipilimumab en samlet overlevelsesfordel for patienter med stadium IV melanom i forhold til vaccine eller kemoterapi, men den objektive responsrate er lav på 11-15 %. I det neoadjuvante studie med makroskopisk stadium III melanom blev patologiske responser ikke rapporteret, men objektive kliniske responser blev observeret hos 3/29 (10 %) patienter. Immuninfiltratceller blev noteret i de fleste tumorer efter behandling med ipilimumab, og resultater, der korrelerer biomarkørændringer med respons afventes.

Hos melanompatienter i fase IV vil over 73 % af patienterne, der reagerer på BRAF-hæmmere, opnå et RECIST-respons ved den første scanning (8 uger), og mediantiden til bedste respons er 12 uger hos de patienter med dårligst prognose. Den progressionsfrie overlevelse (PFS) for kombinationen er 9,4 måneder, og <5 % af patienterne har progression som deres bedste RECIST-respons. Derfor blev 12 uger valgt for perioden med neoadjuverende kombinationsbehandling for at optimere tumorsvind uden at kompromittere patientsikkerheden.

Kirurger ved Melanoma Institute Australia udfører cirka 120 lymfadenektomier hvert år for patienter med palpabel lymfadenopati. Prøvestørrelsen på 35 patienter er opnåelig inden for den forventede 12 til 18 måneders rekrutteringsfase. Neoadjuverende behandling med kombineret dabrafenib + trametinib til disse højrisiko melanompatienter med voluminøs regional stadium IIIB-C lymfadenopati kan resultere i forbedrede rater og varighed af lokal kontrol med reduceret kirurgisk morbiditet.

Pyreksi-delstudie Kombineret behandling med dabrafenib og trametinib er forbundet med pyreksi hos over to tredjedele af patienterne. Der er ingen identificerbare kliniske korrelater af pyreksi, og mekanismen er stadig ukendt. Behandling involverer brug af kortikosteroider i 25 % af tilfældene. Yderligere undersøgelser af denne lægemiddel-associerede pyreksi er påtrængende påkrævet, især for at lette brugen af ​​disse lægemidler i adjuverende omgivelser. Konteksten af ​​dette enkeltinstitutionsstudie med dets tætte og ensartede patientmonitorering giver en ideel mulighed for at studere lægemiddelinduceret pyreksi, dens mekanismer, forebyggelse og håndtering og korrelation af pyreksi med moderlægemiddel- og metabolitplasmaniveauer sammenlignet med dem, der ikke udvikler pyreksi.