Dabrafenib + trametinib neoadyuvante para el melanoma positivo con mutación BRAF V600 en estadio IIIB-C del AJCC (Neo Combi)

Se ha demostrado que la terapia neoadyuvante mejora los resultados en el tratamiento de pacientes con múltiples tumores sólidos diferentes. La ventaja de una terapia neoadyuvante en el melanoma es que proporciona una evaluación in vivo de la respuesta del tumor a la terapia sistémica, erradica potencialmente la enfermedad micrometastásica y puede mejorar el resultado quirúrgico. También brinda la oportunidad de obtener muestras de tumores antes y después del tratamiento para estudiar la variación de la respuesta y los efectos del tratamiento en las características del tumor.

Este estudio piloto explora las tasas de respuesta patológica, las tasas de respuesta de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) y los biomarcadores para una terapia neoadyuvante de 12 semanas de duración con inhibición combinada de MAP quinasa (MAPKi) con dabrafenib y trametinib y para establecer pautas para una Fase ampliada. Estudio II o III.

El componente de biomarcadores de este estudio comparará el pretratamiento (PRE) con los días 4-7, las biopsias "tempranas durante el tratamiento" (EDT) y las muestras de linfadenectomía de 12 semanas (POST). El tejido se interrogará en busca de características inmunológicas, proteómicas y genéticas (ARN y ADN) y cambios en el tejido y la sangre. La muestra PRE inicial consistirá en al menos dos biopsias centrales, por escisión o por incisión tomadas antes de comenzar la combinación de dabrafenib y trametinib. La muestra EDT constará de al menos dos biopsias centrales, por escisión o incisión tomadas en los días 4 a 7, muy pronto después de comenzar la combinación de dabrafenib y trametinib. La muestra POST será la muestra completa de disección de ganglios linfáticos realizada después de 12 semanas de tratamiento con dabrafenib y trametinib combinados.

El espécimen de EDT brinda una oportunidad única para investigar los cambios tempranos que ocurren en un tumor de melanoma con inhibidores de MAPK que pueden generar una resistencia posterior o una respuesta completa, y que pueden ser susceptibles de manipulación terapéutica. Por ejemplo, las muestras de EDT recolectadas en pacientes tratados con inhibidores BRAF de agente único mostraron un mayor infiltrado de células T que se asoció con una mejor respuesta en la lesión. El infiltrado de células T también se ha asociado con una mayor expresión de antígenos de melanoma, una disminución de las citocinas inmunosupresoras [interleucina (IL)-6 e IL-8] y un aumento de los marcadores de citotoxicidad de células T. Estudios adicionales han demostrado la supresión esperada en pERK, y en muestras pareadas PRE-EDT, la supresión reducida de ERK se asocia con una mejor respuesta RECIST. No ha habido informes de los efectos de los inhibidores de BRAF y MEK como agente único o en combinación en el tejido de melanoma que responde tomado más de 15 días después del comienzo del tratamiento. Dado que la mediana de SLP para la combinación de dabrafenib y trametinib es de 9,4 meses, >95 % de las muestras POST responderán y brindarán la oportunidad de 1) comparar la respuesta POST con la muestra EDT (y las muestras PRE de referencia antes del tratamiento ) para investigar cómo las vías de señalización (según lo determinado por la expresión génica de ARN y la expresión de proteínas) se alteran con el tiempo, y 2) cómo los cambios en las vías de señalización se correlacionan con la respuesta clínica y patológica.

El tratamiento del estudio continuará como terapia adyuvante. El objetivo es mejorar la tasa de curación después de la cirugía mediante la erradicación de la enfermedad micrometastásica oculta. Se han logrado éxitos notables en oncología cuando se disponía de terapias altamente efectivas para enfermedades en etapa avanzada (p. ej., cáncer de mama, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, tumores embrionarios, osteosarcoma). El melanoma positivo para la mutación BRAF V600 resecado de alto riesgo representa otro escenario atractivo para probar este paradigma ya que: 1) la población tiene un alto riesgo de recaída y muerte sin terapia adicional y 2) la combinación de quinasa BRAF/MAP-ERK es altamente efectiva en el entorno metastásico y puede dirigirse a la población con mayor probabilidad de beneficiarse. El diseño del estudio probará la eficacia del tratamiento del estudio tanto en la configuración neoadyuvante como adyuvante por primera vez en esta población de pacientes.

Aproximadamente 168 pacientes recibieron terapia combinada con dabrafenib y trametinib a las dosis propuestas del estudio (150 mg dos veces al día de dabrafenib y 2 mg una vez al día de trametinib) con una mediana de seguimiento de 12,8 meses. En la fase de escalada de dosis, la SSP fue más larga para el grupo que recibió las dosis más altas de dabrafenib y trametinib con un perfil de seguridad aceptable. En base a estos datos, se seleccionó para este estudio la combinación de 150 mg dos veces al día de dabrafenib y 2,0 mg una vez al día de trametinib. El ensayo aleatorizado maduro de fase 2 (Parte C en la Figura 2 anterior) con una mediana de seguimiento de 14,1 meses mostró una tasa de respuesta más alta (76 % frente a 54 %, p = 0,03) y una mediana de SLP más larga (9,4 meses frente a 5,8 meses, riesgo ratio (HR) 0,39, p<0,001) en pacientes sin tratamiento previo con inhibidores de MAPK en la combinación de la dosis completa de dabrafenib y trametinib en comparación con dabrafenib en monoterapia.

La duración de la terapia (12 meses) se basa en el consenso de expertos y no excede la administrada en otros estudios fundamentales de tratamiento adyuvante en poblaciones similares donde el tratamiento varió de 12 a 60 meses. En ausencia de un biomarcador fiable para la enfermedad residual mínima, la dosificación empírica durante duraciones mucho más cortas que la mediana prevista del intervalo libre de recaídas (mediana de 15 meses) puede aumentar el riesgo de fracaso del tratamiento. El diseño incluye biomarcadores predictivos que pueden permitir un mayor refinamiento de la dosificación una vez que se haya completado un estudio de fase III de este diseño. Se ha establecido la seguridad de la dosificación continua de dabrafenib y trametinib durante más de un año como monoterapias junto con la seguridad preliminar de la dosificación combinada durante un intervalo similar. Las precauciones de seguridad incluirán pautas claras para el manejo de la toxicidad, incluida una vigilancia mejorada de eventos adversos de especial interés junto con instrucciones para modificar la dosis. Los criterios de inclusión/exclusión también servirán para minimizar la participación de aquellos con mayor riesgo de toxicidad conocida o sospechada de la terapia combinada.

Se han realizado estudios neoadyuvantes en pacientes con melanoma macroscópico en estadio III utilizando las inmunoterapias interferón e ipilimumab. El interferón no tiene actividad en el melanoma en estadio IV; sin embargo, hubo una respuesta clínica objetiva en 11 de 17 (55 %) pacientes con melanoma en estadio III cuando se administró de forma neoadyuvante. Además, 3/17 (15%) tuvieron una respuesta patológica completa. Los respondedores clínicos tuvieron aumentos significativamente mayores en las células endotumorales CD11c y CD3 y disminuciones significativamente mayores en las células endotumorales CD83 en comparación con los que no respondieron. Por el contrario, ipilimumab confiere un beneficio de supervivencia general para los pacientes con melanoma en etapa IV sobre la vacuna o la quimioterapia; sin embargo, la tasa de respuesta objetiva es baja, del 11 al 15 %. En el estudio neoadyuvante con melanoma macroscópico en estadio III, no se informaron respuestas patológicas; sin embargo, se observaron respuestas clínicas objetivas en 3/29 (10 %) pacientes. Se observaron infiltrados de células inmunitarias en la mayoría de los tumores después del tratamiento con ipilimumab, y se esperan los resultados que correlacionen los cambios de biomarcadores con la respuesta.

En los pacientes con melanoma en estadio IV, más del 73 % de los pacientes que responden a los inhibidores de BRAF lograrán una respuesta RECIST en el momento de la primera exploración (8 semanas), y la mediana del tiempo hasta la mejor respuesta es de 12 semanas en los pacientes con peor pronóstico. La supervivencia libre de progresión (PFS) para la combinación es de 9,4 meses, y <5 % de los pacientes tienen progresión como su mejor respuesta RECIST. Por lo tanto, se eligió 12 semanas para el período de terapia de combinación neoadyuvante para optimizar la reducción del tumor, sin comprometer la seguridad del paciente.

Los cirujanos del Melanoma Institute Australia realizan aproximadamente 120 linfadenectomías cada año en pacientes con linfadenopatía palpable. El tamaño de la muestra de 35 pacientes se puede lograr dentro de la fase de reclutamiento prevista de 12 a 18 meses. La terapia neoadyuvante con dabrafenib + trametinib combinados para estos pacientes de melanoma de alto riesgo con linfadenopatía regional voluminosa en estadio IIIB-C puede resultar en mejores tasas y duración del control local con morbilidad quirúrgica reducida.

Subestudio de pirexia La terapia combinada con dabrafenib y trametinib se asocia con pirexia en más de dos tercios de los pacientes. No existen correlatos clínicos identificables de la pirexia y el mecanismo sigue siendo desconocido. El manejo implica el uso de corticoides en el 25% de los casos. Se requieren con urgencia más investigaciones de esta pirexia asociada a fármacos, en particular para facilitar el uso de estos fármacos en el entorno adyuvante. El contexto de este estudio de una sola institución con su seguimiento estrecho y uniforme de los pacientes brinda una oportunidad ideal para estudiar la pirexia inducida por fármacos, sus mecanismos, prevención y tratamiento, y la correlación de la pirexia con los niveles plasmáticos del fármaco original y el metabolito en comparación con aquellos que no desarrollan pirexia.