Dabrafenib + Trametinib en néoadjuvant pour le mélanome à mutation positive AJCC de stade IIIB-C BRAF V600 (Neo Combi)

Il a été démontré que le traitement néoadjuvant améliore les résultats dans la prise en charge des patients atteints de multiples tumeurs solides différentes. L'avantage d'une thérapie néoadjuvante dans le mélanome est qu'elle fournit une évaluation in vivo de la réponse tumorale à la thérapie systémique, éradique potentiellement la maladie micrométastatique et peut améliorer le résultat chirurgical. Il offre également la possibilité d'obtenir des échantillons de tumeurs avant et après le traitement pour étudier la variation de la réponse et les effets du traitement sur les caractéristiques de la tumeur.

Cette étude pilote explore les taux de réponse pathologique, les taux de réponse RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) et les biomarqueurs pour une durée de 12 semaines de traitement néoadjuvant avec inhibition combinée de la MAP kinase (MAPKi) avec dabrafenib et trametinib et pour établir des lignes directrices pour une phase élargie Étude II ou III.

La composante biomarqueurs de cette étude comparera le prétraitement (PRE) avec les biopsies (EDT) « au début du traitement » du jour 4 à 7 et les échantillons de lymphadénectomie de 12 semaines (POST). Le tissu sera interrogé pour les caractéristiques immunologiques, protéomiques et génétiques (ARN et ADN) et les changements dans les tissus et le sang. L'échantillon PRE de base consistera en au moins deux biopsies de base, excisionnelles ou incisionnelles prises avant de commencer le dabrafenib et le trametinib combinés. L'échantillon EDT consistera en au moins deux biopsies au trocart, excisionnelles ou incisionnelles prises aux jours 4 à 7, très tôt après le début de l'association dabrafenib et trametinib. L'échantillon POST sera l'échantillon complet de dissection des ganglions lymphatiques réalisé après 12 semaines de traitement par le dabrafenib et le trametinib combinés.

L'échantillon EDT offre une occasion unique d'étudier les changements précoces qui se produisent dans une tumeur de mélanome avec des inhibiteurs de MAPK qui peuvent mettre en place une résistance ultérieure ou une réponse complète, et qui peuvent se prêter à une manipulation thérapeutique. Par exemple, des échantillons d'EDT prélevés sur des patients traités avec des inhibiteurs de BRAF à agent unique ont montré une augmentation de l'infiltrat de lymphocytes T associé à une meilleure réponse dans la lésion. L'infiltrat de lymphocytes T a également été associé à une expression accrue des antigènes de mélanome, à une diminution des cytokines immunosuppressives [interleukine (IL)-6 et IL-8] et à une augmentation des marqueurs de cytotoxicité des lymphocytes T. Des études supplémentaires ont montré la suppression attendue dans pERK, et dans les échantillons PRE-EDT appariés, la diminution de la suppression ERK est associée à une meilleure réponse RECIST. Il n'y a eu aucun rapport sur les effets des inhibiteurs de BRAF et de MEK en monothérapie ou en association sur le tissu de mélanome répondant pris plus de 15 jours après le début du traitement. Comme la SSP médiane pour l'association dabrafenib et trametinib est de 9,4 mois, plus de 95 % des échantillons POST répondront et donneront l'occasion de 1) comparer le POST répondant avec l'échantillon EDT (et les échantillons PRE de base avant le traitement ) pour étudier comment les voies de signalisation (telles que déterminées par l'expression des gènes d'ARN et l'expression des protéines) se modifient avec le temps, et 2) comment les changements dans les voies de signalisation sont corrélés avec la réponse clinique et pathologique.

Le traitement de l'étude sera poursuivi en tant que traitement adjuvant. L'objectif est d'améliorer le taux de guérison après la chirurgie grâce à l'éradication de la maladie micrométastatique occulte. Des succès notables ont été obtenus en oncologie lorsque des thérapies hautement efficaces étaient disponibles pour les maladies à un stade avancé (par exemple, le cancer du sein, les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, les tumeurs embryonnaires, l'ostéosarcome). Le mélanome positif à la mutation BRAF V600 réséqué à haut risque représente un autre cadre attrayant pour tester ce paradigme puisque : 1) la population présente un risque élevé de rechute et de décès sans autre traitement et 2) la combinaison BRAF/MAP-ERK kinase est très efficace dans le cadre métastatique et peut être ciblé sur la population la plus susceptible d'en bénéficier. La conception de l'étude testera l'efficacité du traitement à l'étude dans les contextes néoadjuvant et adjuvant pour la première fois dans cette population de patients.

Environ 168 patients ont reçu une association de dabrafenib et de trametinib aux doses proposées à l'étude (150 mg de dabrafenib deux fois par jour et 2 mg de trametinib une fois par jour) avec une durée médiane de suivi de 12,8 mois. Dans la phase d'escalade de dose, la SSP était la plus longue pour le groupe recevant les doses les plus élevées de dabrafenib et de trametinib avec un profil de sécurité acceptable. Sur la base de ces données, l'association de 150 mg BID de dabrafenib et de 2,0 mg une fois par jour de trametinib a été sélectionnée pour cette étude. L'essai randomisé de phase 2 mature (partie C de la figure 2 ci-dessus) avec un suivi médian de 14,1 mois a montré un taux de réponse plus élevé (76 % contre 54 %, p = 0,03) et une SSP médiane plus longue (9,4 mois contre 5,8 mois, risque ratio (HR) 0,39, p<0,001) chez les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de la MAPK sous l'association de la dose complète de dabrafenib et de trametinib par rapport au dabrafenib en monothérapie.

La durée du traitement (12 mois) est basée sur un consensus d'experts et ne dépasse pas celle administrée dans d'autres études pivots de traitement adjuvant dans des populations similaires où le traitement variait de 12 à 60 mois. En l'absence d'un biomarqueur fiable pour une maladie résiduelle minimale, l'administration empirique pendant des durées beaucoup plus courtes que l'intervalle médian sans rechute prévu (médiane de 15 mois) peut augmenter le risque d'échec du traitement. La conception comprend des biomarqueurs prédictifs qui peuvent permettre d'affiner davantage le dosage une fois qu'une étude de phase III de cette conception a été achevée. L'innocuité de l'administration continue de dabrafenib et de trametinib pendant plus d'un an en tant que monothérapies a été établie, ainsi que l'innocuité préliminaire de l'administration combinée pendant un intervalle similaire. Les précautions de sécurité comprendront des lignes directrices claires pour la gestion de la toxicité, y compris une surveillance accrue des événements indésirables d'intérêt particulier ainsi que des instructions pour la modification de la dose. Les critères d'inclusion/exclusion serviront également à minimiser la participation des personnes les plus à risque de toxicités connues ou suspectées de la thérapie combinée.

Des études néoadjuvantes chez des patients atteints de mélanome macroscopique de stade III ont été réalisées en utilisant les immunothérapies interféron et ipilimumab. L'interféron n'a aucune activité dans le mélanome de stade IV, mais il y avait une réponse clinique objective chez 11 des 17 (55%) patients atteints de mélanome de stade III lorsqu'il était administré en néoadjuvant. De plus, 3/17 (15%) ont eu une réponse pathologique complète. Les répondeurs cliniques présentaient des augmentations significativement plus importantes des cellules CD11c et CD3 endotumorales et des diminutions significativement plus importantes des cellules CD83 endotumorales par rapport aux non-répondeurs. En revanche, l'ipilimumab confère un bénéfice de survie globale pour les patients atteints de mélanome de stade IV par rapport au vaccin ou à la chimiothérapie, mais le taux de réponse objective est faible à 11-15 %. Dans l'étude néoadjuvante sur le mélanome macroscopique de stade III, aucune réponse pathologique n'a été rapportée, mais des réponses cliniques objectives ont été observées chez 3/29 (10 %) patients. Des cellules d'infiltrat immunitaire ont été notées dans la plupart des tumeurs après traitement par ipilimumab, et des résultats corrélant les changements de biomarqueurs avec la réponse sont attendus.

Chez les patients atteints de mélanome de stade IV, plus de 73 % des patients qui répondent aux inhibiteurs de BRAF obtiendront une réponse RECIST au moment de la première analyse (8 semaines), et le délai médian d'obtention de la meilleure réponse est de 12 semaines chez les patients dont le pronostic est le plus défavorable. La survie sans progression (PFS) pour l'association est de 9,4 mois, et < 5 % des patients ont une progression comme meilleure réponse RECIST. Par conséquent, 12 semaines ont été choisies pour la période de thérapie combinée néoadjuvante afin d'optimiser le rétrécissement tumoral, sans compromettre la sécurité des patients.

Les chirurgiens du Melanoma Institute Australia effectuent environ 120 lymphadénectomies chaque année pour les patients atteints de lymphadénopathie palpable. La taille de l'échantillon de 35 patients est réalisable dans la phase de recrutement prévue de 12 à 18 mois. Le traitement néoadjuvant par l'association dabrafenib + trametinib pour ces patients atteints de mélanome à haut risque présentant une volumineuse adénopathie régionale de stade IIIB-C peut entraîner une amélioration des taux et de la durée du contrôle local avec une morbidité chirurgicale réduite.

Sous-étude sur la pyrexie Le traitement combiné avec le dabrafenib et le trametinib est associé à la pyrexie chez plus des deux tiers des patients. Il n'y a pas de corrélats cliniques identifiables de la pyrexie et le mécanisme reste inconnu. La prise en charge implique l'utilisation de corticoïdes dans 25% des cas. D'autres investigations sur cette pyrexie associée aux médicaments sont nécessaires de toute urgence, en particulier pour faciliter l'utilisation de ces médicaments en situation adjuvante. Le contexte de cette étude d'institution unique avec sa surveillance étroite et uniforme des patients offre une occasion idéale d'étudier la pyrexie induite par les médicaments, ses mécanismes, sa prévention et sa prise en charge, et la corrélation de la pyrexie avec les taux plasmatiques de médicaments parents et de métabolites par rapport à ceux qui ne développent pas pyrexie.