Dabrafenib neoadiuvante + Trametinib per melanoma positivo per mutazione AJCC stadio IIIB-C BRAF V600 (Neo Combi)

È stato dimostrato che la terapia neoadiuvante migliora l'esito nella gestione di pazienti affetti da più tumori solidi diversi. Il vantaggio di una terapia neoadiuvante nel melanoma è che fornisce una valutazione in vivo della risposta del tumore alla terapia sistemica, potenzialmente eradica la malattia micrometastatica e può migliorare il risultato chirurgico. Offre inoltre l'opportunità di ottenere campioni di tumore prima e dopo il trattamento per studiare la variazione della risposta e gli effetti del trattamento sulle caratteristiche del tumore.

Questo studio pilota esplora i tassi di risposta patologica, i tassi di risposta dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) e i biomarcatori per una durata di 12 settimane di terapia neoadiuvante con inibizione combinata della MAP chinasi (MAPKi) con dabrafenib e trametinib e per stabilire linee guida per una fase ampliata II o III studio.

La componente del biomarcatore di questo studio confronterà il pre-trattamento (PRE) con i giorni 4-7, le biopsie "all'inizio del trattamento" (EDT) e i campioni di linfoadenectomia di 12 settimane (POST). Il tessuto sarà interrogato per caratteristiche immunologiche, proteomiche e genetiche (RNA e DNA) e cambiamenti nel tessuto e nel sangue. Il campione PRE al basale sarà costituito da almeno due biopsie core, escissionali o incisionali prelevate prima di iniziare la combinazione di dabrafenib e trametinib. Il campione EDT sarà costituito da almeno due biopsie core, escissionali o incisionali prelevate nei giorni 4-7, molto presto dopo l'inizio della combinazione di dabrafenib e trametinib. Il campione POST sarà il campione di dissezione linfonodale completa eseguito dopo 12 settimane di trattamento con dabrafenib e trametinib combinati.

Il campione EDT offre un'opportunità unica per studiare i primi cambiamenti che si verificano in un tumore melanoma con inibitori MAPK che possono predisporre per una successiva resistenza o risposta completa e che possono essere suscettibili di manipolazione terapeutica. Ad esempio, i campioni di EDT raccolti su pazienti trattati con inibitori BRAF a singolo agente hanno mostrato un aumento dell'infiltrato di cellule T associato a una migliore risposta nella lesione. L'infiltrato di cellule T è stato anche associato ad una maggiore espressione di antigeni del melanoma, una diminuzione delle citochine immunosoppressive [interleuchina (IL)-6 e IL-8] e un aumento dei marcatori di citotossicità delle cellule T. Ulteriori studi hanno dimostrato la soppressione prevista in pERK e in campioni PRE-EDT accoppiati, la ridotta soppressione di ERK è associata a una migliore risposta RECIST. Non sono stati segnalati effetti degli inibitori di BRAF e MEK come agente singolo o in combinazione sul tessuto del melanoma che ha risposto assunto più di 15 giorni dopo l'inizio del trattamento. Poiché la PFS mediana per la combinazione di dabrafenib e trametinib è di 9,4 mesi, >95% dei campioni POST risponderà e offrirà l'opportunità di 1) confrontare il POST che ha risposto con il campione EDT (e i campioni PRE al basale prima del trattamento ) per indagare su come le vie di segnalazione (come determinate dall'espressione genica dell'RNA e dall'espressione proteica) si modificano nel tempo e 2) come i cambiamenti nelle vie di segnalazione si correlano con la risposta clinica e patologica.

Il trattamento in studio continuerà come terapia adiuvante. L'obiettivo è migliorare il tasso di guarigione dopo l'intervento chirurgico attraverso l'eradicazione della malattia micrometastatica occulta. Notevoli successi sono stati ottenuti in oncologia quando erano disponibili terapie altamente efficaci per la malattia in stadio avanzato (ad esempio, carcinoma mammario, linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, tumori embrionali, osteosarcoma). Il melanoma con mutazione BRAF V600 resecata ad alto rischio rappresenta un'altra impostazione interessante per testare questo paradigma poiché: 1) la popolazione è ad alto rischio di recidiva e morte senza ulteriore terapia e 2) la combinazione di chinasi BRAF/MAP-ERK è altamente efficace in l'ambiente metastatico e può essere mirato alla popolazione che ha maggiori probabilità di trarne beneficio. Il disegno dello studio testerà per la prima volta l'efficacia del trattamento in studio sia in ambito neoadiuvante che adiuvante in questa popolazione di pazienti.

Circa 168 pazienti hanno ricevuto la terapia di combinazione con dabrafenib e trametinib alle dosi di studio proposte (150 mg BID di dabrafenib e 2 mg una volta al giorno di trametinib) con un tempo di follow-up mediano di 12,8 mesi. Nella fase di aumento della dose, la PFS è stata più lunga per il gruppo che ha ricevuto le dosi più elevate di dabrafenib e trametinib con un profilo di sicurezza accettabile. Sulla base di questi dati, per questo studio è stata selezionata la combinazione di 150 mg BID di dabrafenib e 2,0 mg una volta al giorno di trametinib. Lo studio di fase 2 randomizzato maturo (Parte C nella Figura 2 sopra) con un follow-up mediano di 14,1 mesi ha mostrato un tasso di risposta più elevato (76% contro 54%, p=0,03) e una PFS mediana più lunga (9,4 mesi contro 5,8 mesi, rischio ratio (HR) 0,39, p<0,001) nei pazienti naïve agli inibitori delle MAPK con la combinazione della dose intera di dabrafenib e trametinib rispetto a dabrafenib in monoterapia.

La durata della terapia (12 mesi) si basa sul consenso degli esperti e non supera quella somministrata in altri studi registrativi sul trattamento adiuvante in popolazioni simili in cui il trattamento variava da 12 a 60 mesi. In assenza di un biomarcatore affidabile per la malattia residua minima, il dosaggio empirico per periodi molto più brevi rispetto all'intervallo libero da recidiva mediano previsto (mediano di 15 mesi) può aumentare il rischio di fallimento del trattamento. Il progetto include biomarcatori predittivi che possono consentire un ulteriore perfezionamento del dosaggio una volta completato uno studio di fase III di questo progetto. La sicurezza della somministrazione continua di dabrafenib e trametinib per oltre un anno come monoterapie è stata stabilita insieme alla sicurezza preliminare della somministrazione combinata per un intervallo simile. Le precauzioni di sicurezza includeranno linee guida chiare per la gestione della tossicità, inclusa una sorveglianza rafforzata per eventi avversi di particolare interesse insieme a istruzioni per la modifica della dose. I criteri di inclusione/esclusione serviranno anche a ridurre al minimo la partecipazione di coloro che sono maggiormente a rischio di tossicità note o sospette della terapia di combinazione.

Sono stati eseguiti studi neoadiuvanti in pazienti con melanoma macroscopico in stadio III utilizzando le immunoterapie interferone e ipilimumab. L'interferone non ha alcuna attività nel melanoma in stadio IV, ma c'è stata una risposta clinica obiettiva in 11 su 17 (55%) pazienti con melanoma in stadio III quando somministrato in modo neoadiuvante. Inoltre, 3/17 (15%) hanno avuto una risposta patologica completa. I responder clinici hanno avuto aumenti significativamente maggiori delle cellule CD11c e CD3 endotumorali e diminuzioni significativamente maggiori delle cellule CD83 endotumorali rispetto ai non responder. Al contrario, ipilimumab conferisce un vantaggio in termini di sopravvivenza globale per i pazienti con melanoma in stadio IV rispetto al vaccino o alla chemioterapia, tuttavia il tasso di risposta obiettiva è basso all'11-15%. Nello studio neoadiuvante con melanoma macroscopico in stadio III, non sono state riportate risposte patologiche, tuttavia sono state osservate risposte cliniche obiettive in 3/29 (10%) pazienti. Le cellule dell'infiltrato immunitario sono state osservate nella maggior parte dei tumori dopo il trattamento con ipilimumab e sono attesi i risultati che correlano i cambiamenti dei biomarcatori con la risposta.

Nei pazienti con melanoma in stadio IV, oltre il 73% dei pazienti che rispondono agli inibitori di BRAF otterrà una risposta RECIST al momento della prima scansione (8 settimane) e il tempo mediano per la migliore risposta è di 12 settimane nei pazienti con prognosi peggiore. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) per la combinazione è di 9,4 mesi e <5% dei pazienti ha la progressione come migliore risposta RECIST. Pertanto, sono state scelte 12 settimane per il periodo di terapia di combinazione neoadiuvante per ottimizzare la riduzione del tumore, senza compromettere la sicurezza del paziente.

I chirurghi del Melanoma Institute Australia eseguono circa 120 linfoadenectomie ogni anno per i pazienti con linfoadenopatia palpabile. La dimensione del campione di 35 pazienti è raggiungibile entro la prevista fase di reclutamento da 12 a 18 mesi. La terapia neoadiuvante con dabrafenib combinato + trametinib per questi pazienti con melanoma ad alto rischio con linfoadenopatia voluminosa in stadio IIIB-C regionale può determinare un miglioramento dei tassi e della durata del controllo locale con ridotta morbilità chirurgica.

Sottostudio sulla piressia La terapia combinata con dabrafenib e trametinib è associata a piressia in oltre i due terzi dei pazienti. Non ci sono correlati clinici identificabili di piressia e il meccanismo rimane sconosciuto. La gestione prevede l'uso di corticosteroidi nel 25% dei casi. Sono urgentemente necessarie ulteriori indagini su questa piressia associata a farmaci, in particolare per facilitare l'uso di questi farmaci nel contesto adiuvante. Il contesto di questo studio a singola istituzione con il suo attento e uniforme monitoraggio del paziente offre un'opportunità ideale per studiare la piressia indotta da farmaci, i suoi meccanismi, la prevenzione e la gestione e la correlazione della piressia con i livelli plasmatici del farmaco progenitore e del metabolita rispetto a quelli che non sviluppano piressia.