AJCC IIIB-C BRAF V600 돌연변이 양성 흑색종에 대한 선행 다브라페닙 + 트라메티닙 (Neo Combi)

Neoadjuvant 요법은 여러 다른 고형 종양 환자 관리에서 결과를 개선하는 것으로 입증되었습니다. 흑색종에서 신보강 요법의 장점은 전신 요법에 대한 종양 반응성의 생체 내 평가를 제공하고 잠재적으로 미세전이성 질환을 박멸하고 수술 결과를 개선할 수 있다는 것입니다. 또한 종양 특성에 대한 반응 및 치료 효과의 변화를 연구하기 위해 치료 전후의 종양 샘플을 얻을 수 있는 기회를 제공합니다.

이 파일럿 연구는 다브라페닙 및 트라메티닙과 함께 MAP 키나제 억제(MAPKi)를 병용한 신보강 요법의 12주 기간 동안 병리학적 반응률, 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 반응률 및 바이오마커를 탐색하고 확장된 단계에 대한 지침을 수립합니다. II 또는 III 연구.

이 연구의 바이오마커 구성 요소는 치료 전(PRE)을 4-7일, '치료 중 초기' 생검(EDT) 및 12주 림프절 절제술 샘플(POST)과 비교할 것입니다. 조직은 면역학적, 단백질체학적, 유전적(RNA 및 DNA) 특징과 조직 및 혈액의 변화에 ​​대해 심문을 받게 됩니다. 기준선 PRE 표본은 다브라페닙과 트라메티닙의 조합을 시작하기 전에 채취한 최소 2개의 코어, 절제 또는 절개 생검으로 구성됩니다. EDT 표본은 다브라페닙과 트라메티닙의 조합을 시작한 후 매우 초기인 4-7일에 채취한 최소 2개의 코어, 절제 또는 절개 생검으로 구성됩니다. POST 표본은 다브라페닙과 트라메티닙을 병용하여 12주 동안 치료한 후 수행되는 전체 림프절 해부 표본이 될 것입니다.

EDT 표본은 MAPK 억제제를 사용하여 흑색종 종양에서 발생하는 초기 변화를 조사할 수 있는 고유한 기회를 제공합니다. MAPK 억제제는 이후 저항 또는 완전한 반응을 설정할 수 있으며 치료 조작이 가능할 수 있습니다. 예를 들어 단일 제제 BRAF 억제제로 치료받은 환자에서 수집된 EDT 샘플은 병변에서 더 나은 반응과 관련된 증가된 T 세포 침윤을 보여주었습니다. T 세포 침윤물은 또한 흑색종 항원의 발현 증가, 면역억제성 사이토카인[인터루킨(IL)-6 및 IL-8]의 감소 및 T 세포 세포독성 마커의 증가와 관련이 있습니다. 추가 연구에서는 pERK에서 예상되는 억제가 나타났으며 PRE-EDT 샘플 쌍에서 감소된 ERK 억제는 더 나은 RECIST 반응과 관련이 있습니다. BRAF 및 MEK 억제제가 치료 시작 후 15일 이상 경과한 반응하는 흑색종 조직에 대한 단일 제제 또는 조합의 효과에 대한 보고는 없습니다. 다브라페닙과 트라메티닙 조합의 PFS 중앙값은 9.4개월이므로 POST 샘플의 >95%가 반응할 것이며 1) 반응하는 POST를 EDT 샘플(및 치료 전 기준선 PRE 샘플)과 비교할 수 있는 기회를 제공합니다. ) 신호 경로(RNA 유전자 발현 및 단백질 발현에 의해 결정됨)가 시간에 따라 어떻게 변하는지, 2) 신호 경로의 변화가 임상 및 병리학적 반응과 어떻게 관련되는지 조사합니다.

연구 치료는 보조 요법으로 계속될 것입니다. 잠재적인 미세전이성 질환의 근절을 통해 수술 후 완치율을 높이는 것이 목표입니다. 진행된 단계의 질병(예: 유방암, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 배아 종양, 골육종)에 매우 효과적인 치료법이 제공되었을 때 종양학에서 주목할만한 성공을 거두었습니다. 고위험, 절제된 BRAF V600 돌연변이 양성 흑색종은 이 패러다임을 테스트하기 위한 또 다른 매력적인 설정을 나타냅니다. 왜냐하면 1) 모집단이 추가 치료 없이 재발 및 사망 위험이 높고 2) BRAF/MAP-ERK 키나아제 조합이 매우 효과적이기 때문입니다. 전이성 설정이며 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 인구를 대상으로 할 수 있습니다. 연구 설계는 이 환자 모집단에서 처음으로 신보조 및 보조 설정 모두에서 연구 치료의 효능을 테스트할 것입니다.

약 168명의 환자가 제안된 연구 용량(다브라페닙 150mg BID 및 트라메티닙 2mg 1일 1회)으로 다브라페닙과 트라메티닙 병용 요법을 받았으며 추적 기간 중앙값은 12.8개월이었습니다. 용량 증량 단계에서 PFS는 허용 가능한 안전성 프로파일과 함께 최고 용량의 다브라페닙 및 트라메티닙을 투여받은 그룹에서 가장 길었습니다. 이러한 데이터를 기반으로 150mg BID의 다브라페닙과 2.0mg의 트라메티닙 1일 1회 조합이 이 연구를 위해 선택되었습니다. 중간값 14.1개월의 추적 조사가 있는 성숙한 무작위 2상 시험(위 그림 2의 파트 C)은 더 높은 반응률(76% 대 54%, p=0.03)과 더 긴 중앙값 PFS(9.4개월 대 5.8개월, 위험 비율(HR) 0.39, p<0.001) MAPK 억제제를 투여받지 않은 환자에서 다브라페닙 단독 요법과 비교하여 다브라페닙과 트라메티닙의 전체 용량을 병용한 경우.

치료 기간(12개월)은 전문가 합의에 근거하며 치료 범위가 12개월에서 60개월인 유사한 집단에서 보조 치료에 대한 다른 중추 연구에서 시행된 기간을 초과하지 않습니다. 최소 잔류 질환에 대한 신뢰할 수 있는 바이오마커가 없는 경우, 예측된 무재발 간격 중앙값(중앙값 15개월)보다 훨씬 짧은 기간 동안 경험적 투여는 치료 실패 위험을 증가시킬 수 있습니다. 디자인에는 이 디자인의 3상 연구가 완료되면 투여량을 추가로 개선할 수 있는 예측 바이오마커가 포함됩니다. 다브라페닙과 트라메티닙의 단일 요법으로 1년 이상 연속 투여하는 안전성은 유사한 간격 동안 병용 투여하는 예비 안전성과 함께 확립되었습니다. 안전 예방책에는 용량 조절 지침과 함께 특별한 관심 대상인 부작용에 대한 향상된 감시를 포함하여 독성 관리를 위한 명확한 지침이 포함됩니다. 포함/제외 기준은 또한 병용 요법의 알려지거나 의심되는 독성에 대해 가장 큰 위험이 있는 사람들의 참여를 최소화하는 역할을 할 것입니다.

거시적 III기 흑색종 환자에 대한 신보강 연구는 면역요법 인터페론과 이필리무맙을 사용하여 수행되었습니다. 인터페론은 4기 흑색종에서 활성이 없지만 선행 보조적으로 투여했을 때 3기 흑색종 환자 17명 중 11명(55%)에서 객관적인 임상 반응이 있었습니다. 또한, 3/17(15%)은 완전한 병리학적 반응을 보였다. 임상 반응자는 비반응자에 비해 내종양 CD11c 및 CD3 세포가 훨씬 더 많이 증가했고 내종양 CD83 세포가 훨씬 더 많이 감소했습니다. 대조적으로, 이필리무맙은 백신 또는 화학요법에 비해 IV기 흑색종 환자에게 전반적인 생존 이점을 부여하지만 객관적 반응률은 11-15%로 낮습니다. 거시적 III기 흑색종에 대한 신보강 연구에서 병리학적 반응은 보고되지 않았지만 객관적인 임상적 반응은 3/29(10%)의 환자에서 관찰되었습니다. 면역 침윤 세포는 이필리무맙으로 치료한 후 대부분의 종양에서 나타났고, 바이오마커 변화와 반응의 상관관계에 대한 결과를 기다리고 있다.

4기 흑색종 환자에서 BRAF 억제제에 반응하는 환자의 73% 이상이 첫 번째 스캔 시점(8주)까지 RECIST 반응을 달성할 것이며, 최상의 반응까지 걸리는 평균 시간은 가장 불량한 예후 환자에서 12주입니다. 조합에 대한 무진행 생존(PFS)은 9.4개월이고 환자의 5% 미만이 최고의 RECIST 반응으로 진행되었습니다. 따라서 환자의 안전을 손상시키지 않으면서 종양 수축을 최적화하기 위해 신보강 병용 요법 기간으로 12주를 선택했습니다.

Melanoma Institute Australia의 외과의는 만져지는 림프절병증이 있는 환자를 위해 매년 약 120건의 림프절 절제술을 시행합니다. 35명의 환자의 표본 크기는 예상되는 12~18개월의 모집 단계 내에 달성할 수 있습니다. 부피가 큰 국소 IIIB-C기 림프절병증이 있는 이러한 고위험 흑색종 환자를 대상으로 다브라페닙 + 트라메티닙을 병용한 신보강 요법은 감소된 외과적 이환율과 함께 국소 조절의 비율과 기간을 향상시킬 수 있습니다.

발열 하위 연구 다브라페닙과 트라메티닙의 병용 요법은 환자의 2/3 이상에서 발열과 관련이 있습니다. 발열의 식별 가능한 임상 상관 관계는 없으며 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다. 관리는 사례의 25%에서 코르티코스테로이드 사용을 포함합니다. 이 약물 관련 발열에 대한 추가 조사가 특히 보조 설정에서 이러한 약물의 사용을 촉진하기 위해 시급히 필요합니다. 밀접하고 균일한 환자 모니터링이 있는 이 단일 기관 연구의 맥락은 약물 유발 발열, 그 메커니즘, 예방 및 관리, 발열과 부모 약물 및 대사 산물 혈장 수준의 상관 관계를 개발하지 않은 사람들과 비교하여 연구할 수 있는 이상적인 기회를 제공합니다. 발열.