Neoadjuvantes Dabrafenib + Trametinib bei BRAF-V600-Mutations-positivem Melanom im AJCC-Stadium IIIB-C (Neo Combi)

Es wurde gezeigt, dass eine neoadjuvante Therapie das Ergebnis bei der Behandlung von Patienten mit mehreren verschiedenen soliden Tumoren verbessert. Der Vorteil einer neoadjuvanten Therapie beim Melanom besteht darin, dass sie eine In-vivo-Beurteilung des Ansprechens des Tumors auf eine systemische Therapie ermöglicht, möglicherweise mikrometastatische Erkrankungen beseitigt und das chirurgische Ergebnis verbessern kann. Es bietet auch die Möglichkeit, vor und nach der Behandlung Tumorproben zu entnehmen, um die Variation des Ansprechens und die Auswirkungen der Behandlung auf die Tumoreigenschaften zu untersuchen.

Diese Pilotstudie untersucht pathologische Ansprechraten, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Ansprechraten und Biomarker für eine 12-wöchige Dauer einer neoadjuvanten Therapie mit kombinierter MAP-Kinase-Hemmung (MAPKi) mit Dabrafenib und Trametinib und um Richtlinien für eine erweiterte Phase zu erstellen II oder III Studium.

Die Biomarker-Komponente dieser Studie vergleicht die Vorbehandlung (PRE) mit Tag 4-7, „früh während der Behandlung“-Biopsien (EDT) und 12-wöchigen Lymphadenektomie-Proben (POST). Das Gewebe wird auf immunologische, proteomische und genetische (RNA und DNA) Merkmale und Veränderungen in Gewebe und Blut untersucht. Die PRE-Basisprobe besteht aus mindestens zwei Kern-, Exzisions- oder Inzisionsbiopsien, die vor Beginn der kombinierten Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib entnommen werden. Die EDT-Probe besteht aus mindestens zwei Kern-, Exzisions- oder Inzisionsbiopsien, die an den Tagen 4 bis 7 sehr früh nach Beginn der kombinierten Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib entnommen werden. Die POST-Probe ist die vollständige Lymphknotendissektionsprobe, die nach 12-wöchiger Behandlung mit einer Kombination aus Dabrafenib und Trametinib durchgeführt wird.

Die EDT-Probe bietet eine einzigartige Gelegenheit, die frühen Veränderungen zu untersuchen, die in einem Melanom-Tumor mit MAPK-Inhibitoren auftreten, die eine spätere Resistenz oder ein vollständiges Ansprechen bewirken können und die möglicherweise einer therapeutischen Manipulation zugänglich sind. Zum Beispiel zeigten EDT-Proben, die bei Patienten entnommen wurden, die mit BRAF-Inhibitoren als Einzelwirkstoff behandelt wurden, ein erhöhtes T-Zell-Infiltrat, das mit einer besseren Reaktion in der Läsion einherging. Das T-Zell-Infiltrat wurde auch mit einer erhöhten Expression von Melanom-Antigenen, einer Abnahme der immunsuppressiven Zytokine [Interleukin (IL)-6 und IL-8] und einem Anstieg der Marker der T-Zell-Zytotoxizität in Verbindung gebracht. Zusätzliche Studien haben die erwartete Unterdrückung in pERK gezeigt, und in gepaarten PRE-EDT-Proben ist die verringerte ERK-Unterdrückung mit einem besseren RECIST-Ansprechen verbunden. Es liegen keine Berichte über die Auswirkungen von BRAF- und MEK-Inhibitoren als Monotherapie oder in Kombination auf ansprechendes Melanomgewebe vor, die mehr als 15 Tage nach Behandlungsbeginn eingenommen wurden. Da das mediane PFS für die Kombination von Dabrafenib und Trametinib 9,4 Monate beträgt, sprechen > 95 % der POST-Proben an und bieten die Möglichkeit, 1) den ansprechenden POST mit der EDT-Probe (und den Ausgangs-PRE-Proben vor der Behandlung) zu vergleichen ) um zu untersuchen, wie sich Signalwege (bestimmt durch RNA-Genexpression und Proteinexpression) mit der Zeit verändern, und 2) wie die Änderungen in Signalwegen mit der klinischen und pathologischen Reaktion korrelieren.

Die Studienbehandlung wird als adjuvante Therapie fortgesetzt. Ziel ist es, die Heilungsrate nach der Operation durch Eradikation der okkulten mikrometastatischen Erkrankung zu verbessern. Bemerkenswerte Erfolge wurden in der Onkologie erzielt, als hochwirksame Therapien für Erkrankungen im fortgeschrittenen Stadium verfügbar waren (z. B. Brustkrebs, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom, embryonale Tumore, Osteosarkom). Reseziertes BRAF-V600-Mutations-positives Hochrisiko-Melanom stellt ein weiteres attraktives Umfeld zum Testen dieses Paradigmas dar, da: 1) die Bevölkerung ohne weitere Therapie einem hohen Rückfall- und Todesrisiko ausgesetzt ist und 2) die BRAF/MAP-ERK-Kinase-Kombination hochwirksam ist Metastasierung und kann auf die Population ausgerichtet werden, die am wahrscheinlichsten davon profitiert. Das Studiendesign wird die Wirksamkeit der Studienbehandlung sowohl im neoadjuvanten als auch im adjuvanten Setting zum ersten Mal in dieser Patientenpopulation testen.

Ungefähr 168 Patienten haben eine Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib in den vorgeschlagenen Studiendosen (150 mg BID Dabrafenib und 2 mg Trametinib einmal täglich) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,8 Monaten erhalten. In der Dosiseskalationsphase war das PFS am längsten für die Gruppe, die die höchsten Dosen von Dabrafenib und Trametinib mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil erhielt. Basierend auf diesen Daten wurde für diese Studie die Kombination von 150 mg Dabrafenib zweimal täglich und 2,0 mg Trametinib einmal täglich ausgewählt. Eine ausgereifte randomisierte Phase-2-Studie (Teil C in Abbildung 2 oben) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,1 Monaten zeigte eine höhere Ansprechrate (76 % gegenüber 54 %, p = 0,03) und ein längeres medianes PFS (9,4 Monate gegenüber 5,8 Monaten, Hazard). Ratio (HR) 0,39, p < 0,001) bei MAPK-Inhibitor-naiven Patienten unter der Kombination der vollen Dosis von Dabrafenib und Trametinib im Vergleich zu einer Dabrafenib-Monotherapie.

Die Dauer der Therapie (12 Monate) basiert auf Expertenkonsens und überschreitet nicht die in anderen zulassungsrelevanten Studien zur adjuvanten Behandlung in ähnlichen Populationen verabreichte Dauer, in denen die Behandlung zwischen 12 und 60 Monaten lag. In Ermangelung eines zuverlässigen Biomarkers für eine minimale Resterkrankung kann eine empirische Dosierung für viel kürzere Zeiträume als das vorhergesagte mediane schubfreie Intervall (Median von 15 Monaten) das Risiko eines Behandlungsversagens erhöhen. Das Design umfasst prädiktive Biomarker, die eine weitere Verfeinerung der Dosierung ermöglichen könnten, sobald eine Phase-III-Studie dieses Designs abgeschlossen ist. Die Sicherheit einer kontinuierlichen Gabe von Dabrafenib und Trametinib über mehr als ein Jahr als Monotherapie wurde zusammen mit der vorläufigen Sicherheit einer Kombinationsdosierung für ein ähnliches Intervall nachgewiesen. Zu den Sicherheitsvorkehrungen gehören klare Richtlinien für das Toxizitätsmanagement, einschließlich einer verstärkten Überwachung unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse sowie Anweisungen zur Dosisanpassung. Die Einschluss-/Ausschlusskriterien dienen auch dazu, die Teilnahme der Personen mit dem größten Risiko für bekannte oder vermutete Toxizitäten der Kombinationstherapie zu minimieren.

Neoadjuvante Studien bei Patienten mit makroskopischem Melanom im Stadium III wurden mit den Immuntherapien Interferon und Ipilimumab durchgeführt. Interferon hat keine Aktivität bei Melanomen im Stadium IV, jedoch gab es ein objektives klinisches Ansprechen bei 11 von 17 (55 %) Patienten mit Melanomen im Stadium III, wenn es neoadjuvant gegeben wurde. Darüber hinaus hatten 3/17 (15 %) eine vollständige pathologische Remission. Klinische Responder wiesen im Vergleich zu Non-Respondern einen signifikant stärkeren Anstieg der endotumoralen CD11c- und CD3-Zellen und einen signifikant stärkeren Abfall der endotumoralen CD83-Zellen auf. Im Gegensatz dazu verleiht Ipilimumab Patienten mit Melanom im Stadium IV einen Vorteil gegenüber der Impfung oder Chemotherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens, allerdings ist die objektive Ansprechrate mit 11–15 % niedrig. In der neoadjuvanten Studie mit makroskopischem Melanom im Stadium III wurde kein pathologisches Ansprechen berichtet, jedoch wurde bei 3/29 (10 %) der Patienten ein objektives klinisches Ansprechen beobachtet. In den meisten Tumoren wurden nach der Behandlung mit Ipilimumab Zellen des Immuninfiltrats festgestellt, und es werden Ergebnisse erwartet, die die Veränderungen der Biomarker mit dem Ansprechen korrelieren.

Bei Melanompatienten im Stadium IV erreichen über 73 % der Patienten, die auf BRAF-Inhibitoren ansprechen, zum Zeitpunkt des ersten Scans (8 Wochen) ein RECIST-Ansprechen, und die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen beträgt bei den Patienten mit der schlechtesten Prognose 12 Wochen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombination beträgt 9,4 Monate, und <5 % der Patienten haben eine Progression als bestes RECIST-Ansprechen. Daher wurden 12 Wochen für den Zeitraum der neoadjuvanten Kombinationstherapie gewählt, um die Tumorschrumpfung zu optimieren, ohne die Patientensicherheit zu gefährden.

Chirurgen am Melanoma Institute Australia führen jedes Jahr etwa 120 Lymphadenektomien bei Patienten mit tastbarer Lymphadenopathie durch. Die Stichprobengröße von 35 Patienten ist innerhalb der erwarteten Rekrutierungsphase von 12 bis 18 Monaten erreichbar. Eine neoadjuvante Therapie mit der Kombination Dabrafenib + Trametinib bei diesen Hochrisiko-Melanompatienten mit massiver regionaler Lymphadenopathie im Stadium IIIB-C kann zu verbesserten Raten und Dauer der lokalen Kontrolle bei reduzierter chirurgischer Morbidität führen.

Pyrexie-Teilstudie Die Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib ist bei über zwei Dritteln der Patienten mit Pyrexie verbunden. Es gibt keine identifizierbaren klinischen Korrelate von Pyrexie und der Mechanismus bleibt unbekannt. Die Behandlung beinhaltet in 25 % der Fälle den Einsatz von Kortikosteroiden. Weitere Untersuchungen dieser arzneimittelassoziierten Pyrexie sind dringend erforderlich, insbesondere um den Einsatz dieser Medikamente im adjuvanten Setting zu erleichtern. Der Kontext dieser Einzelinstitutionsstudie mit ihrer engen und einheitlichen Patientenüberwachung bietet eine ideale Gelegenheit, arzneimittelinduzierte Pyrexie, ihre Mechanismen, Prävention und Behandlung sowie die Korrelation von Pyrexie mit den Plasmaspiegeln des Ausgangsmedikaments und der Metaboliten im Vergleich zu denen, die sich nicht entwickeln, zu untersuchen Fieber.