Neoadjuvant Dabrafenib + Trametinib voor AJCC Stadium IIIB-C BRAF V600-mutatie Positief melanoom (Neo Combi)

Van neoadjuvante therapie is aangetoond dat het de uitkomst verbetert bij de behandeling van patiënten met meerdere verschillende solide tumoren. Het voordeel van een neoadjuvante therapie bij melanoom is dat het in vivo een beoordeling geeft van de reactie van de tumor op systemische therapie, mogelijk micrometastatische ziekte uitroeit en het chirurgische resultaat kan verbeteren. Het biedt ook de mogelijkheid om voor en na de behandeling tumormonsters te verkrijgen om variatie in respons en effecten van behandeling op tumorkenmerken te bestuderen.

Deze pilotstudie onderzoekt pathologische responspercentages, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) responspercentages en biomarkers voor een duur van 12 weken van neoadjuvante therapie met gecombineerde MAP-kinase-inhibitie (MAPKi) met dabrafenib en trametinib en om richtlijnen vast te stellen voor een uitgebreide fase II of III studie.

De biomarkercomponent van deze studie zal pre-behandeling (PRE) vergelijken met dag 4-7, 'vroeg tijdens de behandeling' biopsieën (EDT) en 12 weken lymfadenectomiemonsters (POST). Het weefsel zal worden onderzocht op immunologische, proteomische en genetische (RNA en DNA) kenmerken en veranderingen in weefsel en bloed. Het baseline PRE-monster zal bestaan ​​uit ten minste twee kern-, excisie- of incisiebiopten die zijn genomen voordat wordt begonnen met de combinatie van dabrafenib en trametinib. Het EDT-monster zal bestaan ​​uit ten minste twee kern-, excisie- of incisiebiopten, genomen op dag 4-7, zeer vroeg na het starten van de combinatie van dabrafenib en trametinib. Het POST-monster is het volledige lymfeklierdissectiemonster dat wordt uitgevoerd na 12 weken behandeling met gecombineerde dabrafenib en trametinib.

Het EDT-monster biedt een unieke gelegenheid om de vroege veranderingen te onderzoeken die optreden in een melanoomtumor met MAPK-remmers die kunnen leiden tot latere resistentie of volledige respons, en die vatbaar kunnen zijn voor therapeutische manipulatie. EDT-monsters die waren verzameld bij patiënten die werden behandeld met BRAF-remmers met één middel, vertoonden bijvoorbeeld een verhoogd T-celinfiltraat dat geassocieerd was met een betere respons in de laesie. Het T-celinfiltraat is ook in verband gebracht met verhoogde expressie van melanoomantigenen, een afname van immunosuppressieve cytokines [interleukine (IL)-6 en IL-8] en een toename van markers van T-celcytotoxiciteit. Aanvullende onderzoeken hebben de verwachte onderdrukking in pERK aangetoond, en in gepaarde PRE-EDT-monsters wordt de verminderde ERK-onderdrukking geassocieerd met een betere RECIST-respons. Er zijn geen meldingen geweest van de effecten van BRAF- en MEK-remmers als monotherapie of in combinatie op reagerend melanoomweefsel dat meer dan 15 dagen na aanvang van de behandeling werd ingenomen. Aangezien de mediane PFS voor de combinatie van dabrafenib en trametinib 9,4 maanden is, zal >95% van de POST-monsters reageren en de mogelijkheid bieden om 1) de reagerende POST te vergelijken met het EDT-monster (en de baseline PRE-monsters voorafgaand aan de behandeling). ) om te onderzoeken hoe signaalroutes (zoals bepaald door RNA-genexpressie en eiwitexpressie) met de tijd veranderen, en 2) hoe de veranderingen in signaalroutes correleren met klinische en pathologische respons.

De studiebehandeling zal worden voortgezet als adjuvante therapie. Het doel is om het genezingspercentage na een operatie te verbeteren door occulte micrometastatische ziekte uit te roeien. Opmerkelijke successen zijn geboekt in de oncologie toen zeer effectieve therapieën beschikbaar waren voor ziekte in een gevorderd stadium (bijv. Borstkanker, Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom, embryonale tumoren, osteosarcoom). Hoogrisico, gereseceerd BRAF V600-mutatie-positief melanoom vertegenwoordigt een andere aantrekkelijke setting voor het testen van dit paradigma, aangezien: 1) de populatie een hoog risico loopt op terugval en overlijden zonder verdere therapie en 2) de combinatie BRAF/MAP-ERK-kinase zeer effectief is bij de metastatische setting en kan worden gericht op de populatie die er het meeste baat bij heeft. De onderzoeksopzet zal voor het eerst in deze patiëntenpopulatie de werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling testen in zowel de neoadjuvante als de adjuvante setting.

Ongeveer 168 patiënten hebben een combinatietherapie gekregen met dabrafenib en trametinib in de voorgestelde onderzoeksdoses (150 mg tweemaal daags dabrafenib en 2 mg eenmaal daags trametinib) met een mediane follow-uptijd van 12,8 maanden. In de dosis-escalatiefase was de PFS het langst voor de groep die de hoogste doses dabrafenib en trametinib kreeg met een acceptabel veiligheidsprofiel. Op basis van deze gegevens is de combinatie van 150 mg tweemaal daags dabrafenib en 2,0 mg trametinib eenmaal daags geselecteerd voor dit onderzoek. Volwassen gerandomiseerde fase 2-studie (deel C in figuur 2 hierboven) met een mediane follow-up van 14,1 maanden toonde een hoger responspercentage (76% versus 54%, p=0,03) en een langere mediane PFS (9,4 maanden vs. ratio (HR) 0,39, p<0,001) bij MAPK-remmer-naïeve patiënten die de combinatie van de volledige dosis dabrafenib en trametinib vergeleken met dabrafenib monotherapie.

De duur van de behandeling (12 maanden) is gebaseerd op consensus onder deskundigen en overschrijdt niet de duur van de behandeling in andere hoofdonderzoeken naar adjuvante behandeling bij vergelijkbare populaties waar de behandeling varieerde van 12 tot 60 maanden. Bij gebrek aan een betrouwbare biomarker voor minimale residuele ziekte, kan empirische dosering gedurende een periode die veel korter is dan het voorspelde mediane terugvalvrije interval (mediaan van 15 maanden) het risico op falen van de behandeling verhogen. Het ontwerp bevat voorspellende biomarkers die verdere verfijning van de dosering mogelijk maken zodra een fase III-studie van dit ontwerp is voltooid. De veiligheid van continue dosering van dabrafenib en trametinib gedurende meer dan een jaar als monotherapie is vastgesteld samen met de voorlopige veiligheid van combinatiedosering gedurende een vergelijkbaar interval. Veiligheidsmaatregelen zullen duidelijke richtlijnen omvatten voor het beheer van toxiciteit, inclusief verbeterde bewaking voor ongewenste voorvallen van speciaal belang, samen met instructies voor dosisaanpassing. De opname-/uitsluitingscriteria zullen ook dienen om de deelname van degenen met het grootste risico op bekende of vermoede toxiciteiten van de combinatietherapie tot een minimum te beperken.

Neoadjuvante studies bij patiënten met macroscopisch stadium III melanoom zijn uitgevoerd met behulp van de immunotherapieën interferon en ipilimumab. Interferon heeft geen activiteit bij stadium IV melanoom, maar er was een objectieve klinische respons bij 11 van de 17 (55%) patiënten met stadium III melanoom wanneer het neoadjuvant werd gegeven. Bovendien had 3/17 (15%) een volledige pathologische respons. Klinische responders hadden significant grotere toenames in endotumorale CD11c- en CD3-cellen en significant grotere afnames in endotumorale CD83-cellen in vergelijking met niet-responders. Daarentegen biedt ipilimumab een algemeen overlevingsvoordeel voor patiënten met stadium IV melanoom ten opzichte van vaccin of chemotherapie, maar het objectieve responspercentage is met 11-15% laag. In de neoadjuvante studie met macroscopisch stadium III melanoom werden geen pathologische reacties gemeld, maar objectieve klinische reacties werden waargenomen bij 3/29 (10%) patiënten. Immuuninfiltraatcellen werden waargenomen in de meeste tumoren na behandeling met ipilimumab, en er wordt gewacht op resultaten die biomarkerveranderingen correleren met respons.

Bij melanoompatiënten in stadium IV bereikt meer dan 73% van de patiënten die reageren op BRAF-remmers een RECIST-respons tegen de tijd van de eerste scan (8 weken), en de mediane tijd tot de beste respons is 12 weken bij de patiënten met de slechtste prognose. De progressievrije overleving (PFS) voor de combinatie is 9,4 maanden en <5% van de patiënten heeft progressie als hun beste RECIST-respons. Daarom werd 12 weken gekozen voor de periode van neoadjuvante combinatietherapie om de tumorverkleining te optimaliseren, zonder de veiligheid van de patiënt in gevaar te brengen.

Chirurgen van het Melanoma Institute Australia voeren jaarlijks ongeveer 120 lymfadenectomieën uit bij patiënten met palpabele lymfadenopathie. De steekproefomvang van 35 patiënten is haalbaar binnen de verwachte rekruteringsfase van 12 tot 18 maanden. Neoadjuvante therapie met gecombineerde dabrafenib + trametinib voor deze melanoompatiënten met een hoog risico met omvangrijke regionale stadium IIIB-C lymfadenopathie kan resulteren in verbeterde percentages en duur van lokale controle met verminderde chirurgische morbiditeit.

Subonderzoek pyrexie Gecombineerde therapie met dabrafenib en trametinib wordt bij meer dan tweederde van de patiënten in verband gebracht met pyrexie. Er zijn geen identificeerbare klinische correlaten van pyrexie en het mechanisme blijft onbekend. Het beheer omvat het gebruik van corticosteroïden in 25% van de gevallen. Verder onderzoek naar deze geneesmiddelgerelateerde pyrexie is dringend nodig, met name om het gebruik van deze geneesmiddelen in de adjuvante setting te vergemakkelijken. De context van deze studie in één instituut met zijn nauwgezette en uniforme patiëntmonitoring biedt een ideale gelegenheid om door geneesmiddelen veroorzaakte pyrexie, de mechanismen, preventie en beheer ervan, en de correlatie van pyrexie met de oorspronkelijke geneesmiddel- en metabolietplasmaspiegels te bestuderen in vergelijking met degenen die zich niet ontwikkelen pyrexie.