HER2陽性早期乳がんにおける二重HER2遮断に対する反応の予測因子としてのPAM50 HER2濃縮表現型 (PAMELA)
2018年9月18日 更新者：SOLTI Breast Cancer Research Group
PAMELA: ステージ I から IIIA HER2 陽性乳癌におけるネオアジュバント ラパチニブとトラスツズマブに対する早期反応の予測因子としての PAM50 HER2 濃縮表現型
一次手術に適格な未治療の浸潤性乳癌の女性を対象とした、無作為化されていない、非盲検の、多中心のトランスレーショナル リサーチ スタディ（ステージ I ～ IIIA）。
PAMELA の目的は、PAM50 HER2 濃縮 (HER2-E) サブタイプが、従来の臨床的 HER2 分類と比較して、内分泌療法の有無にかかわらず、ネオアジュバント二重抗 HER2 遮断に対する反応をよりよく予測するという仮説を検証することです。 さらに、遺伝子発現パターンの特徴付けにより、安全に化学療法を免れる可能性のある人々のプロファイルを特定できる可能性があると仮定します。
調査の概要
詳細な説明
PAMELA は、化学療法を使用しないネオアジュバント二重 HER2 遮断療法に関する、非ランダム化、非盲検、多中心のトランスレーショナル リサーチ スタディです。 有効性と安全性は調査されますが、主な目標は、標的療法による臨床的利益を予測するプロファイルを特定することです。 適格な患者は、未治療の原発性 HER2 過剰発現および/または増幅された乳房腫瘍で、根治手術が可能な直径 1 cm を超える女性でなければなりません (ステージ I ～ IIIA)。
PAMELA 試験は、PAM50 HER2-E サブタイプが、内分泌療法の有無にかかわらず、ラパチニブとトラスツズマブによるネオアジュバント二重 HER2 遮断に対する臨床反応を予測できるという仮説を検証するために設計されており、乳房の病理学的完全奏効 (pCRB) 率によって評価されます。従来の臨床 HER2 分類と比較して、手術時に。 さらに、遺伝子発現パターンの特徴付けにより、安全に化学療法を免れる可能性のある人々のプロファイルを特定できる可能性があると仮定します。
患者は最初にスクリーニング、腫瘍測定、およびHER2とHRの状態を中央で判断するためのコア腫瘍生検の必須の収集を受けます。 これらの生検は、患者が研究に含まれると、遺伝子発現パターンを決定するために使用されます。 患者は、合計 18 週間、ラパチニブとトラスツズマブからなるデュアル HER2 遮断薬で治療されます。 HR陽性の患者には、閉経状態に応じて内分泌療法、レトロゾールまたはタモキシフェンも同じ18週間投与されます。 6 週目に超音波検査 (US) で腫瘍の進行が観察された場合、腫瘍は耐性であると識別され、パクリタキセルが二重 HER2 遮断に追加され、トラスツズマブを元の用量と同じに維持し、安全上の理由からラパチニブの用量を減らします。 HR陽性疾患の患者では、化学療法との有害な相互作用を避けるために、内分泌療法を中止します。
治験薬の最初の投与から2週間後、すべての患者は必須の反復腫瘍組織取得を受け、二次エンドポイント評価に使用されます。
処置後の組織取得は、切除された標本から手術時に取得されます。
乳房および腋窩リンパ節の超音波検査は、ベースライン、14 日目、6 週目、および手術前に実施され、pCR と相関します。 腫瘍の進行が 6 週目に観察された場合、US は 10 週目に繰り返され、ネオアジュバント レジメンでパクリタキセルを追加したにもかかわらず進行が継続することを破棄します。
ベースライン時および手術前にマンモグラフィーが必要ですが、客観的な反応評価には使用されません。
治療は、根治手術、パクリタキセル追加後の疾患進行の臨床的兆候、許容できない毒性、または患者の同意の撤回まで行われます。
乳房手術は、内分泌療法の有無にかかわらず、二重HER2遮断の完了後1〜3週間、および進行性疾患のために開始された場合は、パクリタキセルと二重HER2遮断の完了後2〜3週間で実施されます。
外科的切除後、アジュバント治療は、研究者の選択と、このプロトコルの範囲外のケアの地域基準に従って行われます。
研究の終了は、手術後 30 日 (±14 日) であり、安全性のフォローアップの訪問があります。
研究の種類
介入
入学 (実際)
151
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Badajoz、スペイン、06071
- Hospital Universitario Infanta Cristina
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Barcelona、スペイン
- Hospital Clínic de Barcelona
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Barcelona、スペイン、08035
- Vall d'Hebrón University Hospital
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Barcelona、スペイン
- Instituto Dexeus
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Cáceres、スペイン、10003
- Hospital San Pedro de Alcántara
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Lleida、スペイン
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
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Madrid、スペイン、28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、スペイン
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid、スペイン
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Valencia、スペイン
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia、スペイン
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
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Alicante
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Torrevieja、Alicante、スペイン
- Hospital de Torrevieja
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Barcelona
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Hospitalet de Llobregat、Barcelona、スペイン
- Institut Catala d'Oncologia Hospitalet
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Terrassa、Barcelona、スペイン
- Hospital Mutua de Terrassa
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Castellón
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Castelló de la Plana、Castellón、スペイン
- Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón
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Galicia
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Santiago de Compostela、Galicia、スペイン
- Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
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Islas Baleares
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Palma de Mallorca、Islas Baleares、スペイン
- Hospital Universitario Son Espases
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Palma de Mallorca、Islas Baleares、スペイン
- Hospital Son Llatzer
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Madrid
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Fuenlabrada、Madrid、スペイン
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
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Murcia
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El Palmar、Murcia、スペイン
- Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
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Tarragona
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Reus、Tarragona、スペイン
- Hospital Universitario Sant Joan de Reus
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Valencia
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Xàtiva、Valencia、スペイン、46800
- Hospital Luis Alcanyís de Xàtiva
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
女性
説明
包含基準:
- -特定のプロトコル手順を開始する前の書面によるインフォームドコンセント
- -一次根治手術に適格な未治療の浸潤性乳癌（ステージI-IIIA）
- 組織学的に確認された浸潤性乳癌であり、次の特徴をすべて備えている: 原発腫瘍の最大直径が 1 cm 以上、cN0-2、遠隔転移の証拠がない (M0)
- -ASCO / CAPガイドラインで定義された、中央評価によるHER2陽性の浸潤性乳がん
- 女性患者
- 18歳以上
- 0または1のECOGパフォーマンスステータス
- 次のように定義される適切な臓器機能: 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 × 109/L、ヘモグロビン (Hgb) ≥10 g/dL、血小板 > 100,000/mm3、クレアチニン ≤1.6 mg/dL、ALT および AST ≤2.5 × ULN 、アルカリホスファターゼ≤5 ULN、総ビリルビン≤1.5 mg/dL、心エコー検査（ECHO）またはMultiple Gate Acquisition（MUGA）スキャンで測定されたベースラインLVEF≥50％
- 生殖能力のある閉経前の女性（生物学的に子供を持つことができる女性）および閉経後12ヶ月未満の女性のためのβ-HCG妊娠検査（血清）陰性。 -生物学的に子供を持つことができるすべての被験者は、治験薬の最初の投与の2週間前から治験薬の最後の投与の28日後まで、信頼できる避妊方法の使用に同意し、コミットする必要があります
- -心理的、家族的、社会学的または地理的条件の欠如 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる
- 多発性腫瘍 (乳房の同じ象限に 2 つ以上の腫瘍病巣が存在することと定義) の場合、最大の病変は 1 cm 以上である必要があり、その後のすべての腫瘍評価で「標的病変」を指定する必要があります。 すべての腫瘍病巣で、HER2ステータスが陽性であると記録する必要があります
- 十分な腫瘍サンプルの入手可能性、または PAM50 分析のために新たな生検を行う可能性
除外基準:
- ステージ III の手術不能な乳がんまたは既知の転移性疾患
- -タキサンおよびアントラサイクリンを含む先行化学療法が最適なネオアジュバント治療として臨床的に適切であると判断された患者
- -浸潤性乳癌に対する以前の化学療法、放射線療法、または手術 反対側の乳房の腫瘍の切除以外、および患者が以前に補助放射線療法または化学療法を受けていない場合
- -適切に治療された非黒色腫皮膚がん、 in situ 黒色腫または in situ 子宮頸がん以外の、同時に活動的な二次悪性腫瘍を有する被験者。 -他の非乳房悪性腫瘍の被験者は、少なくとも5年間無病である必要があります
- -治験用または治療用化合物またはそれらに組み込まれた物質に対する既知または疑われる過敏反応
- -同時うっ血性心不全またはLVEF <50％
- 臨床的に重要な (すなわち -脳血管障害（登録前6か月未満）、不安定狭心症、登録前6か月以内の心筋梗塞、制御されていない高血圧（収縮期> 150 mmHgおよび/または拡張期> 100 mmHg）または高リスクの制御されていない不整脈を含む心血管疾患
- -制御されていない真性糖尿病、活動性の消化性潰瘍疾患または制御されていないてんかん
- -登録時のアクティブな制御されていない感染
- -研究者の判断で、研究の実施、反応の評価、またはインフォームドコンセントを妨げる可能性のある重大な併存疾患の病歴
- -治験薬の使用または別の治療臨床試験への参加と同時に、または登録前の過去30日間
- 妊娠中または授乳中の患者
- 避妊手段を使用できない、または使用したくない出産の可能性のある女性
- -研究プロトコルを順守できない、または不本意である、または研究者に完全に協力する
- 吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸の切除。 -潰瘍性大腸炎の被験者も除外されます
- -同時術前補助がん療法（化学療法、放射線療法、免疫療法、試験療法以外の生物学的療法）
- -CYP3A4阻害剤または誘導剤の併用
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：二重HER2遮断
合計 18 週間、HR 陰性の患者には、毎日 1000 mg のラパチニブと負荷用量 8 mg/kg のトラスツズマブからなる二重遮断が与えられ、続いて 3 週間ごとに 6 mg/kg が投与されます。
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他の名前：
他の名前：
6週目に米国で腫瘍の進行が観察された場合にのみ投与
他の名前：
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実験的：二重HER2遮断と内分泌療法
合計 18 週間、HR 陽性患者にはレトロゾール (1 日 2.5 mg) またはタモキシフェン (1 日 20 mg) が投与され、毎日 1000 mg のラパチニブと負荷用量 8 mg/kg のトラスツズマブからなる二重遮断が同時に行われます。その後、3 週間ごとに 6 mg/kg を投与します。
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他の名前：
他の名前：
6週目に米国で腫瘍の進行が観察された場合にのみ投与
他の名前：
レトロゾールまたはタモキシフェンは、患者の閉経状態に応じて処方されます
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PAM50 HER2-Eサブタイプによって予測される、手術時のすべての患者におけるpCRBからラパチニブとトラスツズマブによる二重HER2遮断
時間枠：手術時
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手術時のラパチニブとトラスツズマブによる二重HER2遮断からpCRBを達成するためのPAM50 HER2-Eと非HER2-Eの症例の比較
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手術時
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PAM50 HER2-E サブタイプによって予測される、手術時のすべての患者における、ラパチニブとトラスツズマブによる二重 HER2 遮断に対する乳房および腋窩 (pCRBL) の病理学的完全奏効
時間枠：手術時
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手術時のラパチニブとトラスツズマブによる二重 HER2 遮断から pCRBL を達成するための PAM50 HER2-E と非 HER2-E の症例の比較
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手術時
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PAM50 HER2-E サブタイプによって予測される、すべての患者における手術時のラパチニブとトラスツズマブによる二重 HER2 遮断に対する乳房の残存がん量 (RCB)
時間枠：手術時
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手術時のラパチニブとトラスツズマブによる二重HER2遮断後のPAM50 HER2-E症例とRCBステータス（0-I対II-III）との相関
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手術時
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PAM50 non-Luminal A/B (結合) サブタイプにおける Ki67 陽性細胞の割合の変化
時間枠：14日目
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デュアル HER2 遮断と内分泌療法を 14 日間行った後の、Luminal サブタイプと非 Luminal サブタイプの Ki67 陽性細胞の割合の変化の比較
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14日目
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すべての患者、HR 陰性および HR 陽性患者における遺伝子発現変動
時間枠：14日目
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ベースラインから 14 日目までの遺伝子発現の有意な変化を、研究集団全体と個別に HR 陰性患者と HR 陽性患者で比較します。
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14日目
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連続変数としての PAM50 HER2-E 重心と、手術時のラパチニブおよびトラスツズマブによる二重 HER2 遮断に対する乳房の pCR および/または RCB との相関
時間枠：手術時
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手術時
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手術時のラパチニブとトラスツズマブによる二重HER2遮断に対するpCRおよび/またはRCBを予測するPAM50サブタイプを超えた追加の遺伝子発現シグネチャの同定
時間枠：手術時
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すべての患者、および HR 陽性および HR 陰性疾患の患者
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手術時
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PAM50 再発リスク（ROR）スコアと、すべての患者および HR 陽性および HR 陰性疾患の患者における手術時のラパチニブおよびトラスツズマブによる HER2 二重遮断に対する乳房の pCR および / または RCB を予測するその能力
時間枠：手術時
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手術時のラパチニブとトラスツズマブによる二重HER2遮断後のPAM50 RORとpCRおよび/またはRCBとの相関
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手術時
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PAM50 HER-2 サブタイプ (PAM50 HER2-E シグネチャ) は、HR 陽性疾患の患者および HR 陰性疾患の患者の手術時に、pCRB から二重 HER2 遮断を予測する連続変数としての能力
時間枠：手術時
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手術時
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二重HER2遮断後の0日目から14日目までの遺伝子発現の変化は、すべての患者およびHR陽性およびHR陰性疾患の患者でpCRBを予測します
時間枠：14日目
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二重HER2遮断治療後のpCRBまたはRCBと相関する遺伝子発現変化の同定
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14日目
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内分泌療法の有無にかかわらず、ラパチニブとトラスツズマブを併用した場合の有害事象（AE）の頻度
時間枠：手術後30日（±14日）
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以下のパラメータを含む、有害事象（AE）の頻度（CTCAE v.4.03によって評価）：
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手術後30日（±14日）
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
捜査官
- スタディチェア：Antonio Llombart, MD, PhD、Hospital Arnau de Vilanova de Valencia
- スタディチェア：Aleix Prat, MD, PhD、Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO)
- スタディチェア：Javier Cortés, MD, PhD、Vall d'Hebrón University Hospital
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012 Oct 4;490(7418):61-70. doi: 10.1038/nature11412. Epub 2012 Sep 23.
- Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9. Epub 2011 Dec 6.
- Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, de Azambuja E, Aura C, Gomez H, Dinh P, Fauria K, Van Dooren V, Aktan G, Goldhirsch A, Chang TW, Horvath Z, Coccia-Portugal M, Domont J, Tseng LM, Kunz G, Sohn JH, Semiglazov V, Lerzo G, Palacova M, Probachai V, Pusztai L, Untch M, Gelber RD, Piccart-Gebhart M; NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61847-3. Epub 2012 Jan 17. Erratum In: Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):616. Dosage error in published abstract; MEDLINE/PubMed abstract corrected.
- Rimawi MF, Mayer IA, Forero A, Nanda R, Goetz MP, Rodriguez AA, Pavlick AC, Wang T, Hilsenbeck SG, Gutierrez C, Schiff R, Osborne CK, Chang JC. Multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: TBCRC 006. J Clin Oncol. 2013 May 10;31(14):1726-31. doi: 10.1200/JCO.2012.44.8027. Epub 2013 Apr 8.
- Prat A, Parker JS, Fan C, Perou CM. PAM50 assay and the three-gene model for identifying the major and clinically relevant molecular subtypes of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Aug;135(1):301-6. doi: 10.1007/s10549-012-2143-0. Epub 2012 Jul 3.
- Nuciforo P, Pascual T, Cortes J, Llombart-Cussac A, Fasani R, Pare L, Oliveira M, Galvan P, Martinez N, Bermejo B, Vidal M, Pernas S, Lopez R, Munoz M, Garau I, Manso L, Alarcon J, Martinez E, Rodrik-Outmezguine V, Brase JC, Villagrasa P, Prat A, Holgado E. A predictive model of pathologic response based on tumor cellularity and tumor-infiltrating lymphocytes (CelTIL) in HER2-positive breast cancer treated with chemo-free dual HER2 blockade. Ann Oncol. 2018 Jan 1;29(1):170-177. doi: 10.1093/annonc/mdx647.
- Llombart-Cussac A, Cortes J, Pare L, Galvan P, Bermejo B, Martinez N, Vidal M, Pernas S, Lopez R, Munoz M, Nuciforo P, Morales S, Oliveira M, de la Pena L, Pelaez A, Prat A. HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):545-554. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30021-9. Epub 2017 Feb 24.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2013年10月1日
一次修了 (実際)
2016年6月1日
研究の完了 (実際)
2017年12月1日
試験登録日
最初に提出
2013年10月25日
QC基準を満たした最初の提出物
2013年10月25日
最初の投稿 (見積もり)
2013年10月31日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2018年9月19日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2018年9月18日
最終確認日
2018年9月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- SOLTI-1114
- 2013-001036-22 (EudraCT番号)
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