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Fenotipo PAM50 arricchito con HER2 come predittore di risposta al doppio blocco di HER2 nel carcinoma mammario precoce HER2-positivo (PAMELA)

18 settembre 2018 aggiornato da: SOLTI Breast Cancer Research Group

PAMELA: fenotipo PAM50 arricchito con HER2 come predittore di risposta precoce a lapatinib più trastuzumab neoadiuvante nel carcinoma mammario in stadio da I a IIIA HER2-positivo

Studio di ricerca traslazionale multicentrico, non randomizzato, in aperto, in donne con carcinoma mammario invasivo non trattato eleggibili a chirurgia primaria (stadio I-IIIA).

Lo scopo di PAMELA è testare l'ipotesi che il sottotipo PAM50 arricchito con HER2 (HER2-E) preveda meglio la risposta al doppio blocco anti-HER2 neoadiuvante, con o senza terapia endocrina, rispetto alla classificazione clinica tradizionale di HER2. Inoltre, ipotizziamo che la caratterizzazione dei modelli di espressione genica possa identificare i profili di coloro che potrebbero essere risparmiati in sicurezza dalla chemioterapia.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

PAMELA è uno studio di ricerca traslazionale multicentrico, non randomizzato, in aperto, sulla doppia terapia neoadiuvante con blocco HER2 senza chemioterapia. Sebbene l'efficacia e la sicurezza saranno studiate, l'obiettivo principale è identificare i profili predittivi del beneficio clinico da una terapia mirata. Le pazienti idonee devono essere donne con tumori mammari primari non trattati con iperespressione di HER2 e/o amplificati di diametro superiore a 1 cm suscettibili di intervento chirurgico definitivo (stadio I-IIIA).

Lo studio PAMELA è progettato per testare l'ipotesi che il sottotipo PAM50 HER2-E sia in grado di predire la risposta clinica al doppio blocco neoadiuvante di HER2 con lapatinib e trastuzumab, con o senza terapia endocrina, valutata dal tasso di risposta patologica completa nel seno (pCRB) al momento dell'intervento, rispetto alla tradizionale classificazione clinica HER2. Inoltre, ipotizziamo che la caratterizzazione dei modelli di espressione genica possa identificare i profili di coloro che potrebbero essere risparmiati in sicurezza dalla chemioterapia.

I pazienti saranno prima sottoposti a screening, misurazione del tumore e raccolta obbligatoria di biopsie del tumore centrale per la determinazione centrale dello stato di HER2 e HR. Queste biopsie verranno utilizzate per determinare i modelli di espressione genica una volta che il paziente è stato incluso nello studio. I pazienti saranno trattati con doppio blocco HER2 costituito da lapatinib e trastuzumab per un totale di 18 settimane. I pazienti che sono HR-positivi riceveranno anche terapia endocrina, letrozolo o tamoxifene a seconda del loro stato di menopausa, per le stesse 18 settimane. Se la progressione del tumore viene osservata mediante ecografia (US) alla settimana 6, i tumori saranno identificati come resistenti e paclitaxel verrà aggiunto al doppio blocco di HER2, mantenendo trastuzumab alla stessa dose originale e riducendo la dose di lapatinib per motivi di sicurezza. In quei pazienti con malattia HR-positiva, la terapia endocrina verrà sospesa per evitare le sue interazioni avverse con la chemioterapia.

Due settimane dopo la prima somministrazione del farmaco in studio, tutti i pazienti saranno sottoposti a ripetuta acquisizione obbligatoria di tessuto tumorale che verrà utilizzato per la valutazione dell'endpoint secondario.

L'acquisizione del tessuto post-trattamento sarà ottenuta al momento dell'intervento chirurgico dal campione asportato.

Gli Stati Uniti del seno e dei linfonodi ascellari saranno eseguiti al basale, giorno 14, settimana 6 e prima dell'intervento chirurgico e saranno correlati con pCR. Se si osserva la progressione del tumore alla settimana 6, gli Stati Uniti verranno ripetuti alla settimana 10 per scartare la progressione continua nonostante l'aggiunta di paclitaxel al regime neoadiuvante.

La mammografia è richiesta al basale e prima dell'intervento chirurgico, ma non verrà utilizzata per la valutazione della risposta obiettiva.

Il trattamento verrà somministrato fino all'intervento chirurgico definitivo, segni clinici di progressione della malattia dopo l'aggiunta di paclitaxel, tossicità inaccettabile o revoca del consenso del paziente.

La chirurgia del seno verrà eseguita da 1 a 3 settimane dopo il completamento del doppio blocco di HER2 con o senza terapia endocrina e da 2 a 3 settimane dopo il completamento del paclitaxel più il doppio blocco di HER2, se fosse stato avviato per malattia progressiva.

Dopo l'escissione chirurgica, il trattamento adiuvante sarà secondo la scelta dello sperimentatore e gli standard di cura locali al di fuori dell'ambito di questo protocollo.

La fine dello studio è di 30 giorni (± 14 giorni) dopo l'intervento chirurgico con una visita di follow-up di sicurezza.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

151

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Spagna
      • Badajoz, Spagna, 06071
        • Hospital Universitario Infanta Cristina
      • Barcelona, Spagna
        • Hospital Clinic De Barcelona
      • Barcelona, Spagna, 08035
        • Vall d'Hebron University Hospital
      • Barcelona, Spagna
        • Instituto Dexeus
      • Cáceres, Spagna, 10003
        • Hospital San Pedro de Alcantara
      • Lleida, Spagna
        • Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
      • Madrid, Spagna, 28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid, Spagna
        • Hospital Clinico San Carlos
      • Madrid, Spagna
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
      • Valencia, Spagna
        • Hospital Clinico Universitario de Valencia
      • Valencia, Spagna
        • Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
    • Alicante
      • Torrevieja, Alicante, Spagna
        • Hospital de Torrevieja
    • Barcelona
      • Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spagna
        • Institut Catala d'Oncologia Hospitalet
      • Terrassa, Barcelona, Spagna
        • Hospital Mútua de Terrassa
    • Castellón
      • Castelló de la Plana, Castellón, Spagna
        • Consorcio Hospitalario Provincial de Castellon
    • Galicia
      • Santiago de Compostela, Galicia, Spagna
        • Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
    • Islas Baleares
      • Palma de Mallorca, Islas Baleares, Spagna
        • Hospital Universitario Son Espases
      • Palma de Mallorca, Islas Baleares, Spagna
        • Hospital Son Llatzer
    • Madrid
      • Fuenlabrada, Madrid, Spagna
        • Hospital Universitario de Fuenlabrada
    • Murcia
      • El Palmar, Murcia, Spagna
        • Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
    • Tarragona
      • Reus, Tarragona, Spagna
        • Hospital Universitario Sant Joan de Reus
    • Valencia
      • Xàtiva, Valencia, Spagna, 46800
        • Hospital Luis Alcanyís de Xàtiva

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Femmina

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Consenso informato scritto prima di iniziare specifiche procedure di protocollo
  • Carcinoma mammario invasivo non trattato idoneo alla chirurgia primaria definitiva (stadio I-IIIA)
  • Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente, con tutte le seguenti caratteristiche: tumore primario ≥1 cm di diametro maggiore, cN0-2, nessuna evidenza di metastasi a distanza (M0)
  • Carcinoma mammario invasivo HER2-positivo mediante valutazione centrale, definito dalle linee guida ASCO/CAP
  • Pazienti di sesso femminile
  • Età ≥18 anni
  • Performance status ECOG di 0 o 1
  • Funzione organica adeguata definita come: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L, emoglobina (Hgb) ≥10 g/dL, piastrine >100.000/mm3, creatinina ≤1,6 mg/dL, ALT e AST ≤2,5 × ULN , fosfatasi alcalina ≤5 ULN, bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dL, LVEF al basale ≥50% misurata mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione MUGA (Multiple Gate Acquisition)
  • Test di gravidanza β-HCG negativo (siero) per le donne in premenopausa con capacità riproduttiva (coloro che sono biologicamente in grado di avere figli) e per le donne a meno di 12 mesi dalla menopausa. Tutti i soggetti biologicamente in grado di avere figli devono accettare e impegnarsi a utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite da 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del prodotto sperimentale fino a 28 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
  • Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
  • Nel caso di tumore multifocale (definito come la presenza di due o più focolai tumorali nello stesso quadrante della mammella), la lesione più grande deve essere ≥ 1 cm e deve essere designata la "lesione target" per tutte le successive valutazioni del tumore. In tutti i focolai tumorali deve essere documentato lo stato HER2 come positivo
  • Disponibilità di un campione tumorale sufficiente o possibilità di eseguire una nuova biopsia per l'analisi PAM50

Criteri di esclusione:

  • Carcinoma mammario inoperabile in stadio III o malattia metastatica nota
  • Pazienti per i quali la chemioterapia iniziale inclusi taxani e antracicline è clinicamente giudicata appropriata come trattamento neoadiuvante ottimale
  • Precedente chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico per carcinoma mammario invasivo, diverso dall'escissione del tumore nel seno controlaterale e a condizione che il paziente non abbia ricevuto in precedenza radioterapia o chemioterapia adiuvante
  • Soggetti con un secondo tumore maligno attivo contemporaneamente, diverso da tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati, melanoma in situ o cancro cervicale in situ. I soggetti con altri tumori maligni non mammari devono essere liberi da malattia da almeno 5 anni
  • Reazione di ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi composto sperimentale o terapeutico o alle sostanze incorporate
  • Insufficienza cardiaca congestizia concomitante o LVEF <50%
  • Clinicamente significativo (es. attiva) malattie cardiovascolari, incluso accidente cerebrovascolare (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina pectoris instabile, infarto del miocardio ≤6 mesi prima dell'arruolamento, ipertensione non controllata (sistolica >150 mmHg e/o diastolica >100 mmHg) o aritmie non controllate ad alto rischio
  • Diabete mellito non controllato, ulcera peptica attiva o epilessia incontrollata
  • Infezione attiva incontrollata al momento dell'arruolamento
  • Storia di comorbidità significative che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la conduzione dello studio, la valutazione della risposta o con il consenso informato
  • Uso di qualsiasi agente sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica in concomitanza o nei 30 giorni precedenti l'arruolamento
  • Pazienti in gravidanza o in allattamento
  • Donne in età fertile che non possono o non vogliono usare misure contraccettive
  • Incapacità o riluttanza a rispettare il protocollo dello studio o cooperare pienamente con lo sperimentatore
  • Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue. Sono esclusi anche i soggetti con colite ulcerosa
  • Terapia oncologica neoadiuvante concomitante (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica diversa dalle terapie sperimentali)
  • Uso concomitante di inibitori o induttori del CYP3A4

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Doppio blocco HER2
Per un totale di 18 settimane, i pazienti HR-negativi riceveranno un doppio blocco costituito da lapatinib a 1000 mg al giorno e trastuzumab a una dose di carico di 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane.
Droga: Trastuzumab
Altri nomi:
  • Herceptin
  • Herclon
Droga: Lapatinib
Altri nomi:
  • Tykerb
  • Tiverbo
Droga: Paclitaxel
Somministrato solo se la progressione del tumore viene osservata mediante ecografia alla settimana 6
Altri nomi:
  • Tassolo
  • Abraxane
Sperimentale: Doppio blocco di HER2 più terapia endocrina
Per un totale di 18 settimane, i pazienti HR-positivi riceveranno letrozolo (2,5 mg al giorno) o tamoxifene (20 mg al giorno) con duplice blocco concomitante costituito da lapatinib al giorno a 1000 mg e trastuzumab a una dose di carico di 8 mg/kg, seguito da 6 mg/kg ogni 3 settimane.
Droga: Trastuzumab
Altri nomi:
  • Herceptin
  • Herclon
Droga: Lapatinib
Altri nomi:
  • Tykerb
  • Tiverbo
Droga: Paclitaxel
Somministrato solo se la progressione del tumore viene osservata mediante ecografia alla settimana 6
Altri nomi:
  • Tassolo
  • Abraxane
Droga: Terapia endocrina
Letrozolo o tamoxifene saranno prescritti in base allo stato menopausale della paziente
Altri nomi:
  • Letrozol, Letrozole, Devazol, Femara, Galdar, Loxifan
  • Tamoxifen, Tamoxifeno, Nolvadex, Istubal, Valodex

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
pCRB al doppio blocco di HER2 con lapatinib e trastuzumab in tutte le pazienti, al momento dell'intervento, previsto dal sottotipo PAM50 HER2-E
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento
Confronto tra i casi PAM50 HER2-E rispetto ai casi non HER2-E per ottenere pCRB dal doppio blocco HER2 con lapatinib e trastuzumab al momento dell'intervento chirurgico
Al momento dell'intervento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta patologica completa nella mammella e nell'ascella (pCRBL) al doppio blocco di HER2 con lapatinib e trastuzumab, in tutte le pazienti, al momento dell'intervento, prevista dal sottotipo PAM50 HER2-E
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento
Confronto tra i casi PAM50 HER2-E rispetto ai casi non HER2-E per ottenere pCRBL dal doppio blocco HER2 con lapatinib e trastuzumab al momento dell'intervento chirurgico
Al momento dell'intervento
Carico residuo del cancro al seno (RCB) al doppio blocco di HER2 con lapatinib e trastuzumab, in tutte le pazienti, al momento dell'intervento chirurgico, previsto dal sottotipo PAM50 HER2-E
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento
Correlazione tra casi PAM50 HER2-E e stato RCB (0-I vs II-III) dopo doppio blocco HER2 con lapatinib e trastuzumab al momento dell'intervento chirurgico
Al momento dell'intervento
Variazioni nella percentuale di cellule Ki67-positive nei sottotipi A/B non luminali PAM50 (combinati)
Lasso di tempo: Giorno 14
Confronto dei cambiamenti nella percentuale di cellule Ki67-positive nei sottotipi Luminal rispetto a quelli non Luminal dopo 14 giorni di doppio blocco HER2 più terapia endocrina
Giorno 14
Variazioni di espressione genica in tutti i pazienti, nei pazienti HR-negativi e nei pazienti HR-positivi
Lasso di tempo: Giorno 14
Confronta i cambiamenti significativi nell'espressione genica dal basale al giorno 14 nell'intera popolazione dello studio e separatamente, nei pazienti HR-negativi e HR-positivi
Giorno 14
Correlazione tra il centroide PAM50 HER2-E, come variabile continua, e pCR e/o RCB nella mammella rispetto al doppio blocco di HER2 con lapatinib e trastuzumab al momento dell'intervento chirurgico
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento
Al momento dell'intervento
Identificazione di ulteriori firme di espressione genica oltre ai sottotipi PAM50 che predicono pCR e/o RCB al doppio blocco di HER2 con lapatinib e trastuzumab al momento dell'intervento chirurgico
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento
In tutti i pazienti e in quelli con malattia HR-positiva e HR-negativa
Al momento dell'intervento
Punteggio PAM50 di rischio di recidiva (ROR) e sua capacità di predire pCR e/o RCB nella mammella rispetto al doppio blocco di HER2 con lapatinib e trastuzumab al momento dell'intervento chirurgico in tutte le pazienti e in quelle con malattia HR-positiva e HR-negativa
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento
Correlazione tra PAM50 ROR e pCR e/o RCB dopo doppio blocco di HER2 con lapatinib e trastuzumab al momento dell'intervento chirurgico
Al momento dell'intervento
Capacità del sottotipo PAM50 HER-2 (firma PAM50 HER2-E) come variabile continua per predire pCRB al doppio blocco HER2 al momento dell'intervento chirurgico in pazienti con malattia HR-positiva e in pazienti con malattia HR-negativa
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento
Al momento dell'intervento
Cambiamenti nell'espressione genica dal giorno 0 al giorno 14, dopo il doppio blocco di HER2, che predicono pCRB in tutti i pazienti e in quelli con malattia HR-positiva e HR-negativa
Lasso di tempo: Giorno 14
Identificazione dei cambiamenti di espressione genica correlati a pCRB o RCB dopo il doppio trattamento con blocco HER2
Giorno 14
Frequenza degli eventi avversi (AE) quando lapatinib più trastuzumab, con o senza terapia endocrina, viene somministrato in ambito neoadiuvante
Lasso di tempo: 30 giorni (+/-14 giorni) dopo l'intervento

Frequenza degli eventi avversi (AE) (valutata da CTCAE v.4.03), inclusi i seguenti parametri:

  • Tutti gli eventi avversi riportati e gli eventi avversi gravi
  • Neutropenia Grado 3/4
  • Neutropenia febbrile Grado 3/4
  • Neuropatia Grado 3/4
  • Mialgia/artralgia
  • Cardiotossicità (grado 3/4 o classe NYHA III o IV)
  • Frequenza delle riduzioni della dose e dei ritardi della dose a causa della tossicità del trattamento
30 giorni (+/-14 giorni) dopo l'intervento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

SOLTI Breast Cancer Research Group

Collaboratori

Novartis

Investigatori

  • Cattedra di studio: Antonio Llombart, MD, PhD, Hospital Arnau de Vilanova de Valencia
  • Cattedra di studio: Aleix Prat, MD, PhD, Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO)
  • Cattedra di studio: Javier Cortés, MD, PhD, Vall d'Hebron University Hospital

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 ottobre 2013

Completamento primario (Effettivo)

1 giugno 2016

Completamento dello studio (Effettivo)

1 dicembre 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

25 ottobre 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

25 ottobre 2013

Primo Inserito (Stima)

31 ottobre 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

19 settembre 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 settembre 2018

Ultimo verificato

1 settembre 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • SOLTI-1114
  • 2013-001036-22 (Numero EudraCT)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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