PAM50 Phénotype enrichi en HER2 en tant que prédicteur de la réponse au double blocage de HER2 dans le cancer du sein précoce HER2-positif (PAMELA)
PAMELA : phénotype PAM50 enrichi en HER2 comme prédicteur de la réponse précoce au lapatinib en néoadjuvant plus trastuzumab dans le cancer du sein HER2-positif de stade I à IIIA
Étude de recherche translationnelle multicentrique, ouverte et non randomisée chez des femmes atteintes d'un carcinome du sein invasif non traité éligibles à une chirurgie primaire (stade I-IIIA).
L'objectif de PAMELA est de tester l'hypothèse selon laquelle le sous-type PAM50 enrichi en HER2 (HER2-E) prédit mieux la réponse au double blocage anti-HER2 néoadjuvant, avec ou sans hormonothérapie, par rapport à la classification clinique traditionnelle HER2. En outre, nous postulons que la caractérisation des modèles d'expression génique peut identifier les profils de ceux qui peuvent être épargnés en toute sécurité par la chimiothérapie.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
PAMELA est une étude de recherche translationnelle multicentrique, ouverte et non randomisée sur le traitement néoadjuvant par double blocage de HER2 sans chimiothérapie. Bien que l'efficacité et l'innocuité soient étudiées, l'objectif principal est d'identifier les profils prédictifs du bénéfice clinique d'une thérapie ciblée. Les patientes éligibles doivent être des femmes atteintes de tumeurs mammaires primitives non traitées surexprimant HER2 et/ou amplifiées de plus de 1 cm de diamètre pouvant faire l'objet d'une chirurgie définitive (stade I-IIIA).
L'étude PAMELA est conçue pour tester l'hypothèse selon laquelle le sous-type PAM50 HER2-E est capable de prédire la réponse clinique au double blocage néoadjuvant de HER2 avec le lapatinib et le trastuzumab, avec ou sans hormonothérapie, évaluée par le taux de réponse pathologique complète dans le sein (pCRB) au moment de la chirurgie, par rapport à la classification clinique traditionnelle HER2. En outre, nous postulons que la caractérisation des modèles d'expression génique peut identifier les profils de ceux qui peuvent être épargnés en toute sécurité par la chimiothérapie.
Les patients subiront d'abord un dépistage, une mesure de la tumeur et une collecte obligatoire de biopsies de la tumeur centrale pour la détermination centrale du statut HER2 et HR. Ces biopsies seront utilisées pour déterminer les modèles d'expression des gènes une fois que le patient sera inclus dans l'étude. Les patients seront traités avec un double blocage de HER2 composé de lapatinib et de trastuzumab pendant un total de 18 semaines. Les patientes HR-positives recevront également une hormonothérapie, du létrozole ou du tamoxifène en fonction de leur statut ménopausique, pendant les mêmes 18 semaines. Si une progression tumorale est observée par échographie (US) à la semaine 6, les tumeurs seront identifiées comme résistantes et le paclitaxel sera ajouté au double blocage de HER2, en maintenant le trastuzumab à la même dose d'origine et en réduisant la dose de lapatinib pour des raisons de sécurité. Chez les patients atteints d'une maladie HR-positive, l'hormonothérapie sera arrêtée afin d'éviter ses interactions indésirables avec la chimiothérapie.
Deux semaines après la première administration du médicament à l'étude, tous les patients subiront une nouvelle acquisition obligatoire de tissu tumoral qui sera utilisée pour l'évaluation des critères d'évaluation secondaires.
L'acquisition tissulaire post-traitement sera obtenue au moment de l'intervention chirurgicale à partir de l'échantillon excisé.
L'échographie des ganglions lymphatiques mammaires et axillaires sera réalisée au départ, jour 14, semaine 6, et avant la chirurgie, et sera corrélée avec la pCR. Si une progression tumorale est observée à la semaine 6, l'échographie sera répétée à la semaine 10 pour écarter la progression continue malgré l'ajout de paclitaxel au schéma néoadjuvant.
La mammographie est requise au départ et avant la chirurgie, mais ne sera pas utilisée pour l'évaluation objective de la réponse.
Le traitement sera administré jusqu'à la chirurgie définitive, les signes cliniques de progression de la maladie après l'ajout de paclitaxel, une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement du patient.
La chirurgie mammaire sera réalisée 1 à 3 semaines après la fin du double blocage de HER2 avec ou sans hormonothérapie, et 2 à 3 semaines après la fin du paclitaxel plus le double blocage de HER2, s'il avait été initié pour une maladie évolutive.
Après l'excision chirurgicale, le traitement adjuvant sera selon le choix de l'investigateur et les normes de soins locales en dehors du champ d'application de ce protocole.
La fin de l'étude est de 30 jours (± 14 jours) après la chirurgie avec une visite de suivi de sécurité.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Badajoz, Espagne, 06071
- Hospital Universitario Infanta Cristina
-
Barcelona, Espagne
- Hospital Clinic de Barcelona
-
Barcelona, Espagne, 08035
- Vall d'Hebron University Hospital
-
Barcelona, Espagne
- Instituto Dexeus
-
Cáceres, Espagne, 10003
- Hospital San Pedro De Alcantara
-
Lleida, Espagne
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
-
Madrid, Espagne, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Madrid, Espagne
- Hospital Clinico San Carlos
-
Madrid, Espagne
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
-
Valencia, Espagne
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
Valencia, Espagne
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
-
-
Alicante
-
Torrevieja, Alicante, Espagne
- Hospital de Torrevieja
-
-
Barcelona
-
Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espagne
- Institut Catala d'Oncologia Hospitalet
-
Terrassa, Barcelona, Espagne
- Hospital Mútua de Terrassa
-
-
Castellón
-
Castelló de la Plana, Castellón, Espagne
- Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón
-
-
Galicia
-
Santiago de Compostela, Galicia, Espagne
- Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
-
-
Islas Baleares
-
Palma de Mallorca, Islas Baleares, Espagne
- Hospital Universitario Son Espases
-
Palma de Mallorca, Islas Baleares, Espagne
- Hospital Son Llatzer
-
-
Madrid
-
Fuenlabrada, Madrid, Espagne
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
-
-
Murcia
-
El Palmar, Murcia, Espagne
- Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
-
-
Tarragona
-
Reus, Tarragona, Espagne
- Hospital Universitario Sant Joan de Reus
-
-
Valencia
-
Xàtiva, Valencia, Espagne, 46800
- Hospital Luis Alcanyís de Xàtiva
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé écrit avant de commencer des procédures de protocole spécifiques
- Carcinome mammaire invasif non traité éligible à la chirurgie définitive primaire (stade I-IIIA)
- Carcinome du sein invasif histologiquement confirmé, avec toutes les caractéristiques suivantes : tumeur primaire ≥ 1 cm de plus grand diamètre, cN0-2, aucun signe de métastase à distance (M0)
- Cancer du sein invasif HER2 positif par évaluation centrale, défini par les directives ASCO/CAP
- Patientes
- Âge ≥18 ans
- Statut de performance ECOG de 0 ou 1
- Fonction organique adéquate définie comme : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, hémoglobine (Hb) ≥ 10 g/dL, plaquettes > 100 000/mm3, créatinine ≤ 1,6 mg/dL, ALT et AST ≤ 2,5 × LSN , Phosphatase alcaline ≤ 5 LSN, Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL, FEVG de base ≥ 50 % mesurée par échocardiographie (ECHO) ou analyse à plusieurs portes (MUGA)
- Test de grossesse β-HCG négatif (sérum) pour les femmes préménopausées en capacité de procréer (celles qui sont biologiquement capables d'avoir des enfants) et pour les femmes de moins de 12 mois après la ménopause. Tous les sujets qui sont biologiquement capables d'avoir des enfants doivent accepter et s'engager à utiliser une méthode de contraception fiable à partir de 2 semaines avant l'administration de la première dose de produit expérimental jusqu'à 28 jours après la dernière dose de produit expérimental.
- Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
- Dans le cas d'une tumeur multifocale (définie comme la présence d'au moins deux foyers tumoraux dans le même quadrant du sein), la plus grande lésion doit être ≥ 1 cm et la « lésion cible » doit être désignée pour toutes les évaluations ultérieures de la tumeur. Dans tous les foyers tumoraux, le statut HER2 doit être documenté comme positif
- Disponibilité d'un échantillon de tumeur suffisant ou possibilité de faire une nouvelle biopsie pour l'analyse PAM50
Critère d'exclusion:
- Cancer du sein inopérable de stade III ou maladie métastatique connue
- Patients pour lesquels une chimiothérapie initiale comprenant des taxanes et des anthracyclines est cliniquement jugée appropriée comme traitement néoadjuvant optimal
- Chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie antérieure pour un cancer du sein invasif, autre que l'excision d'une tumeur dans le sein controlatéral, et à condition que la patiente n'ait pas reçu auparavant de radiothérapie ou de chimiothérapie adjuvante
- - Sujets présentant une deuxième tumeur maligne active simultanément, autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes traités de manière adéquate, le mélanome in situ ou le cancer du col de l'utérus in situ. Les sujets atteints d'autres tumeurs malignes non mammaires doivent être sans maladie depuis au moins 5 ans
- Réaction d'hypersensibilité connue ou suspectée à tout composé expérimental ou thérapeutique ou à leurs substances incorporées
- Insuffisance cardiaque congestive concomitante ou FEVG < 50 %
- Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire, y compris accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), angine de poitrine instable, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription, hypertension non contrôlée (systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg) ou arythmies non contrôlées à haut risque
- Diabète sucré non contrôlé, ulcère peptique actif ou épilepsie non contrôlée
- Infection non contrôlée active au moment de l'inscription
- Antécédents de comorbidités importantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la conduite de l'étude, l'évaluation de la réponse ou avec le consentement éclairé
- Utilisation de tout agent expérimental ou participation à un autre essai clinique thérapeutique simultanément ou dans les 30 jours précédant l'inscription
- Patientes enceintes ou allaitantes
- Femmes en âge de procréer qui ne peuvent ou ne veulent pas utiliser des mesures contraceptives
- Incapacité ou refus de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur
- Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle. Les sujets atteints de colite ulcéreuse sont également exclus
- Traitement anticancéreux néoadjuvant concomitant (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique autre que les thérapies à l'essai)
- Utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Double blocage HER2
Pendant un total de 18 semaines, les patients HR-négatifs recevront un double blocage consistant en un lapatinib quotidien à 1 000 mg et un trastuzumab à une dose de charge de 8 mg/kg, suivis de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.
|
Autres noms:
Autres noms:
Administré uniquement si une progression tumorale est observée par échographie à la semaine 6
Autres noms:
|
|
Expérimental: Double blocage de HER2 plus hormonothérapie
Pendant un total de 18 semaines, les patients HR-positifs recevront du létrozole (2,5 mg par jour) ou du tamoxifène (20 mg par jour) avec un double blocage simultané consistant en du lapatinib quotidien à 1 000 mg et du trastuzumab à une dose de charge de 8 mg/kg, suivi de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.
|
Autres noms:
Autres noms:
Administré uniquement si une progression tumorale est observée par échographie à la semaine 6
Autres noms:
Le létrozole ou le tamoxifène seront prescrits en fonction du statut ménopausique de la patiente
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
pCRB au double blocage de HER2 avec le lapatinib et le trastuzumab chez tous les patients, au moment de la chirurgie, prédit par le sous-type PAM50 HER2-E
Délai: Au moment de la chirurgie
|
Comparaison entre les cas PAM50 HER2-E et non HER2-E pour obtenir le pCRB du double blocage de HER2 avec le lapatinib et le trastuzumab au moment de la chirurgie
|
Au moment de la chirurgie
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Réponse complète pathologique du sein et des aisselles (pCRBL) au double blocage de HER2 avec le lapatinib et le trastuzumab, chez tous les patients, au moment de la chirurgie, prédite par le sous-type PAM50 HER2-E
Délai: Au moment de la chirurgie
|
Comparaison entre les cas PAM50 HER2-E et non HER2-E pour obtenir pCRBL à partir du double blocage HER2 avec le lapatinib et le trastuzumab au moment de la chirurgie
|
Au moment de la chirurgie
|
|
Fardeau résiduel du cancer du sein (RCB) dû au double blocage de HER2 avec le lapatinib et le trastuzumab, chez tous les patients, au moment de la chirurgie, prédit par le sous-type PAM50 HER2-E
Délai: Au moment de la chirurgie
|
Corrélation entre les cas PAM50 HER2-E et le statut RCB (0-I versus II-III) après double blocage HER2 avec lapatinib et trastuzumab au moment de la chirurgie
|
Au moment de la chirurgie
|
|
Changements dans le pourcentage de cellules Ki67-positives dans les sous-types PAM50 non Luminal A/B (combinés)
Délai: Jour 14
|
Comparaison des changements du pourcentage de cellules Ki67-positives dans les sous-types Luminal par rapport aux sous-types non Luminal après 14 jours de double blocage de HER2 plus hormonothérapie
|
Jour 14
|
|
Variations de l'expression génique chez tous les patients, chez les patients HR-négatifs et chez les patients HR-positifs
Délai: Jour 14
|
Comparer les changements significatifs dans l'expression des gènes entre le départ et le jour 14 dans l'ensemble de la population de l'étude et séparément, chez les patients HR négatifs et HR positifs
|
Jour 14
|
|
Corrélation entre le centroïde PAM50 HER2-E, en tant que variable continue, et la pCR et/ou la RCB dans le sein avec le double blocage de HER2 avec le lapatinib et le trastuzumab au moment de la chirurgie
Délai: Au moment de la chirurgie
|
Au moment de la chirurgie
|
|
|
Identification de signatures d'expression génique supplémentaires au-delà des sous-types PAM50 qui prédisent pCR et/ou RCB au double blocage de HER2 avec le lapatinib et le trastuzumab au moment de la chirurgie
Délai: Au moment de la chirurgie
|
Chez tous les patients et chez ceux avec une maladie HR-positive et HR-négative
|
Au moment de la chirurgie
|
|
Score de risque de rechute PAM50 (ROR) et sa capacité à prédire la pCR et/ou la RCB dans le sein au double blocage de HER2 avec le lapatinib et le trastuzumab au moment de la chirurgie chez tous les patients et chez ceux avec une maladie HR positive et HR négative
Délai: Au moment de la chirurgie
|
Corrélation entre le PAM50 ROR et pCR et/ou RCB après double blocage de HER2 avec lapatinib et trastuzumab au moment de la chirurgie
|
Au moment de la chirurgie
|
|
Capacité du sous-type PAM50 HER-2 (signature PAM50 HER2-E) en tant que variable continue pour prédire le pCRB au double blocage de HER2 au moment de la chirurgie chez les patients atteints d'une maladie HR-positive et chez les patients atteints d'une maladie HR-négative
Délai: Au moment de la chirurgie
|
Au moment de la chirurgie
|
|
|
Modifications de l'expression génique du jour 0 au jour 14, après le double blocage de HER2, qui prédisent pCRB chez tous les patients et chez ceux atteints d'une maladie HR positive et HR négative
Délai: Jour 14
|
Identification des modifications de l'expression génique en corrélation avec pCRB ou RCB après un double traitement par blocage de HER2
|
Jour 14
|
|
Fréquence des événements indésirables (EI) lorsque le lapatinib plus le trastuzumab, avec ou sans hormonothérapie, sont administrés en situation néoadjuvante
Délai: 30 jours (+/-14 jours) après la chirurgie
|
Fréquence des événements indésirables (EI) (évaluée par le CTCAE v.4.03), incluant les paramètres suivants :
|
30 jours (+/-14 jours) après la chirurgie
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Antonio Llombart, MD, PhD, Hospital Arnau de Vilanova de Valencia
- Chaise d'étude: Aleix Prat, MD, PhD, Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO)
- Chaise d'étude: Javier Cortés, MD, PhD, Vall d'Hebron University Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012 Oct 4;490(7418):61-70. doi: 10.1038/nature11412. Epub 2012 Sep 23.
- Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9. Epub 2011 Dec 6.
- Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, de Azambuja E, Aura C, Gomez H, Dinh P, Fauria K, Van Dooren V, Aktan G, Goldhirsch A, Chang TW, Horvath Z, Coccia-Portugal M, Domont J, Tseng LM, Kunz G, Sohn JH, Semiglazov V, Lerzo G, Palacova M, Probachai V, Pusztai L, Untch M, Gelber RD, Piccart-Gebhart M; NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61847-3. Epub 2012 Jan 17. Erratum In: Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):616. Dosage error in published abstract; MEDLINE/PubMed abstract corrected.
- Rimawi MF, Mayer IA, Forero A, Nanda R, Goetz MP, Rodriguez AA, Pavlick AC, Wang T, Hilsenbeck SG, Gutierrez C, Schiff R, Osborne CK, Chang JC. Multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: TBCRC 006. J Clin Oncol. 2013 May 10;31(14):1726-31. doi: 10.1200/JCO.2012.44.8027. Epub 2013 Apr 8.
- Prat A, Parker JS, Fan C, Perou CM. PAM50 assay and the three-gene model for identifying the major and clinically relevant molecular subtypes of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Aug;135(1):301-6. doi: 10.1007/s10549-012-2143-0. Epub 2012 Jul 3.
- Nuciforo P, Pascual T, Cortes J, Llombart-Cussac A, Fasani R, Pare L, Oliveira M, Galvan P, Martinez N, Bermejo B, Vidal M, Pernas S, Lopez R, Munoz M, Garau I, Manso L, Alarcon J, Martinez E, Rodrik-Outmezguine V, Brase JC, Villagrasa P, Prat A, Holgado E. A predictive model of pathologic response based on tumor cellularity and tumor-infiltrating lymphocytes (CelTIL) in HER2-positive breast cancer treated with chemo-free dual HER2 blockade. Ann Oncol. 2018 Jan 1;29(1):170-177. doi: 10.1093/annonc/mdx647.
- Llombart-Cussac A, Cortes J, Pare L, Galvan P, Bermejo B, Martinez N, Vidal M, Pernas S, Lopez R, Munoz M, Nuciforo P, Morales S, Oliveira M, de la Pena L, Pelaez A, Prat A. HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):545-554. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30021-9. Epub 2017 Feb 24.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du sein
- Tumeurs mammaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Modulateurs de tubuline
- Agents antimitotiques
- Modulateurs de mitose
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques, hormonaux
- Agents antinéoplasiques phytogéniques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Antagonistes hormonaux
- Agents de conservation de la densité osseuse
- Inhibiteurs de l'aromatase
- Inhibiteurs de la synthèse des stéroïdes
- Antagonistes des œstrogènes
- Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes
- Modulateurs des récepteurs aux œstrogènes
- Paclitaxel
- Trastuzumab
- Létrozole
- Tamoxifène
- Lapatinib
Autres numéros d'identification d'étude
- SOLTI-1114
- 2013-001036-22 (Numéro EudraCT)
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .