Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

PAM50 HER2-обогащенный фенотип как предиктор ответа на двойную блокаду HER2 при HER2-положительном раннем раке молочной железы (PAMELA)

18 сентября 2018 г. обновлено: SOLTI Breast Cancer Research Group

PAMELA: HER2-обогащенный фенотип PAM50 как предиктор раннего ответа на неоадъювантную терапию лапатинибом плюс трастузумаб при HER2-положительном раке молочной железы от стадии I до IIIA

Нерандомизированное открытое многоцентровое трансляционное исследование женщин с нелеченой инвазивной карциномой молочной железы, которым показана первичная операция (стадия I-IIIA).

Целью PAMELA является проверка гипотезы о том, что подтип PAM50, обогащенный HER2 (HER2-E), лучше предсказывает ответ на неоадъювантную двойную анти-HER2 блокаду, с эндокринной терапией или без нее, по сравнению с традиционной клинической классификацией HER2. Кроме того, мы утверждаем, что характеристика паттернов экспрессии генов может идентифицировать профили тех, кого можно безопасно избежать химиотерапии.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

PAMELA — это нерандомизированное открытое многоцентровое трансляционное исследование неоадъювантной терапии с двойной блокадой HER2 без химиотерапии. Хотя эффективность и безопасность будут исследованы, основная цель состоит в том, чтобы определить профили, предсказывающие клиническую пользу от таргетной терапии. Подходящими пациентами должны быть женщины с нелеченными первичными гиперэкспрессирующими и/или амплифицированными опухолями молочной железы диаметром более 1 см, поддающимися радикальному хирургическому вмешательству (стадия I-IIIA).

Исследование PAMELA предназначено для проверки гипотезы о том, что подтип PAM50 HER2-E способен прогнозировать клинический ответ на неоадъювантную двойную блокаду HER2 лапатинибом и трастузумабом, с эндокринной терапией или без нее, оцениваемый по частоте патологического полного ответа в молочной железе (pCRB). во время операции по сравнению с традиционной клинической классификацией HER2. Кроме того, мы утверждаем, что характеристика паттернов экспрессии генов может идентифицировать профили тех, кого можно безопасно избежать химиотерапии.

Сначала пациенты пройдут скрининг, измерение опухоли и обязательный сбор биоптатов основной опухоли для центрального определения статуса HER2 и HR. Эти биопсии будут использоваться для определения паттернов экспрессии генов, как только пациент будет включен в исследование. Пациентов будут лечить двойной блокадой HER2, состоящей из лапатиниба и трастузумаба, в течение 18 недель. Пациенткам с положительным HR также будет назначена эндокринная терапия, летрозол или тамоксифен, в зависимости от их менопаузального статуса, в течение тех же 18 недель. Если с помощью УЗИ (УЗИ) на 6-й неделе будет наблюдаться прогрессирование опухоли, опухоль будет идентифицирована как резистентная, и к двойной блокаде HER2 будет добавлен паклитаксел с сохранением той же исходной дозы трастузумаба и снижением дозы лапатиниба по соображениям безопасности. У этих пациентов с HR-положительным заболеванием эндокринная терапия будет отменена, чтобы избежать ее неблагоприятного взаимодействия с химиотерапией.

Через две недели после первого введения исследуемого препарата всем пациентам будет проведено обязательное повторное исследование опухолевой ткани, которое будет использовано для оценки вторичной конечной точки.

Получение ткани после лечения будет получено во время операции из иссеченного образца.

УЗИ молочной железы и подмышечных лимфатических узлов будет проводиться на исходном уровне, на 14-й день, на 6-й неделе и до операции, и будет коррелировать с pCR. Если прогрессирование опухоли наблюдается на 6-й неделе, УЗИ повторяют на 10-й неделе, чтобы исключить прогрессирование, несмотря на добавление паклитаксела в неоадъювантном режиме.

Маммография требуется на исходном уровне и до операции, но не будет использоваться для объективной оценки ответа.

Лечение будет проводиться до окончательной операции, клинических признаков прогрессирования заболевания после добавления паклитаксела, неприемлемой токсичности или отзыва согласия пациента.

Операция на груди будет проводиться через 1–3 недели после завершения двойной блокады HER2 с эндокринной терапией или без нее и через 2–3 недели после завершения комбинации паклитаксела и двойной блокады HER2, если она была начата по поводу прогрессирующего заболевания.

После хирургического иссечения адъювантное лечение будет проводиться по выбору исследователя и местным стандартам лечения, выходящим за рамки настоящего протокола.

Окончание исследования — через 30 дней (±14 дней) после операции с последующим визитом для контроля безопасности.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

151

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Испания
      • Badajoz, Испания, 06071
        • Hospital Universitario Infanta Cristina
      • Barcelona, Испания
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Barcelona, Испания, 08035
        • Vall d'Hebrón University Hospital
      • Barcelona, Испания
        • Instituto Dexeus
      • Cáceres, Испания, 10003
        • Hospital San Pedro de Alcántara
      • Lleida, Испания
        • Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
      • Madrid, Испания, 28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid, Испания
        • Hospital Clinico San Carlos
      • Madrid, Испания
        • Hospital Universitario Ramón y Cajal
      • Valencia, Испания
        • Hospital Clínico Universitario de Valencia
      • Valencia, Испания
        • Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
    • Alicante
      • Torrevieja, Alicante, Испания
        • Hospital de Torrevieja
    • Barcelona
      • Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Испания
        • Institut Catala d'Oncologia Hospitalet
      • Terrassa, Barcelona, Испания
        • Hospital Mutua de Terrassa
    • Castellón
      • Castelló de la Plana, Castellón, Испания
        • Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón
    • Galicia
      • Santiago de Compostela, Galicia, Испания
        • Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
    • Islas Baleares
      • Palma de Mallorca, Islas Baleares, Испания
        • Hospital Universitario Son Espases
      • Palma de Mallorca, Islas Baleares, Испания
        • Hospital Son Llatzer
    • Madrid
      • Fuenlabrada, Madrid, Испания
        • Hospital Universitario de Fuenlabrada
    • Murcia
      • El Palmar, Murcia, Испания
        • Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
    • Tarragona
      • Reus, Tarragona, Испания
        • Hospital Universitario Sant Joan de Reus
    • Valencia
      • Xàtiva, Valencia, Испания, 46800
        • Hospital Luis Alcanyís de Xàtiva

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Женский

Описание

Критерии включения:

  • Письменное информированное согласие до начала определенных протокольных процедур
  • Нелеченная инвазивная карцинома молочной железы, подходящая для первичной радикальной операции (стадия I-IIIA)
  • Гистологически подтвержденная инвазивная карцинома молочной железы со всеми следующими характеристиками: первичная опухоль ≥1 см в наибольшем диаметре, cN0-2, отсутствие признаков отдаленных метастазов (M0)
  • HER2-положительный инвазивный рак молочной железы по результатам централизованной оценки в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP
  • пациенты женского пола
  • Возраст ≥18 лет
  • Статус производительности ECOG 0 или 1
  • Адекватная функция органов определяется как: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 109/л, гемоглобин (Hgb) ≥10 г/дл, тромбоциты >100 000/мм3, креатинин ≤1,6 мг/дл, АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН , Щелочная фосфатаза ≤5 ВГН, Общий билирубин ≤1,5 ​​мг/дл, Исходная ФВ ЛЖ ≥50%, измеренная с помощью эхокардиографии (ЭХО) или сканирования множественных ворот (MUGA)
  • Отрицательный тест на беременность β-ХГЧ (сыворотка) у женщин репродуктивного возраста в пременопаузе (тех, кто биологически способен иметь детей) и у женщин менее 12 месяцев после менопаузы. Все субъекты, которые биологически способны иметь детей, должны согласиться и взять на себя обязательство использовать надежный метод контроля над рождаемостью за 2 недели до введения первой дозы исследуемого продукта и до 28 дней после последней дозы исследуемого продукта.
  • Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.
  • В случае многоочаговой опухоли (определяемой как наличие двух или более очагов опухоли в одном и том же квадранте молочной железы) самое большое поражение должно быть ≥ 1 см, и для всех последующих оценок опухоли должно быть указано «целевое поражение». Во всех очагах опухоли должен быть задокументирован HER2-статус как положительный.
  • Наличие достаточного количества образца опухоли или возможность взять новую биопсию для анализа PAM50

Критерий исключения:

  • Неоперабельный рак молочной железы III стадии или известное метастатическое заболевание
  • Пациенты, для которых предварительная химиотерапия, включая таксаны и антрациклины, клинически признана целесообразной в качестве оптимального неоадъювантного лечения.
  • Предшествующая химиотерапия, лучевая терапия или хирургическое вмешательство по поводу инвазивного рака молочной железы, за исключением удаления опухоли в контралатеральной молочной железе, и при условии, что пациент ранее не получал адъювантную лучевую терапию или химиотерапию.
  • Субъекты с одновременно активным вторым злокачественным новообразованием, кроме адекватно леченных немеланомных раков кожи, меланомы in situ или рака шейки матки in situ. Субъекты с другими злокачественными новообразованиями молочной железы должны быть здоровы не менее 5 лет.
  • Известная или предполагаемая реакция гиперчувствительности на любое исследуемое или терапевтическое соединение или входящие в их состав вещества.
  • Сопутствующая застойная сердечная недостаточность или ФВ ЛЖ <50%
  • Клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистые заболевания, включая нарушение мозгового кровообращения (<6 месяцев до включения в исследование), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда ≤6 месяцев до включения в исследование, неконтролируемую артериальную гипертензию (систолическое >150 мм рт.ст. и/или диастолическое >100 мм рт.ст.) или неконтролируемые аритмии высокого риска
  • Неконтролируемый сахарный диабет, активная язвенная болезнь или неконтролируемая эпилепсия
  • Активная неконтролируемая инфекция на момент зачисления
  • История значительных сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению исследования, оценке ответа или получению информированного согласия.
  • Использование любого исследуемого агента или участие в другом терапевтическом клиническом исследовании одновременно или в течение предшествующих 30 дней до регистрации
  • Пациенты, которые беременны или кормят грудью
  • Женщины детородного возраста, которые не могут или не хотят использовать средства контрацепции.
  • Неспособность или нежелание соблюдать протокол исследования или полностью сотрудничать с исследователем
  • Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки. Субъекты с язвенным колитом также исключены.
  • Сопутствующая неоадъювантная терапия рака (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия, отличная от экспериментальной терапии)
  • Одновременное применение ингибиторов или индукторов CYP3A4

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Двойная блокада HER2
В общей сложности 18 недель пациентам с HR-отрицательной реакцией будет назначена двойная блокада, состоящая из ежедневного приема лапатиниба в дозе 1000 мг и трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели.
Лекарство: Трастузумаб
Другие имена:
  • Герцептин
  • Герклон
Лекарство: Лапатиниб
Другие имена:
  • Тыкерб
  • Тайверб
Лекарство: Паклитаксел
Вводят только в том случае, если прогрессирование опухоли наблюдается с помощью УЗИ на 6-й неделе.
Другие имена:
  • Таксол
  • Абраксан
Экспериментальный: Двойная блокада HER2 плюс эндокринная терапия
В общей сложности в течение 18 недель пациенты с HR-положительным статусом будут получать летрозол (2,5 мг в день) или тамоксифен (20 мг в день) с одновременной двойной блокадой, состоящей из ежедневного приема лапатиниба в дозе 1000 мг и трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг. затем 6 мг/кг каждые 3 недели.
Лекарство: Трастузумаб
Другие имена:
  • Герцептин
  • Герклон
Лекарство: Лапатиниб
Другие имена:
  • Тыкерб
  • Тайверб
Лекарство: Паклитаксел
Вводят только в том случае, если прогрессирование опухоли наблюдается с помощью УЗИ на 6-й неделе.
Другие имена:
  • Таксол
  • Абраксан
Лекарство: Эндокринная терапия
Летрозол или тамоксифен назначаются в зависимости от менопаузального статуса пациентки.
Другие имена:
  • Летрозол, Летрозол, Девазол, Фемара, Гальдар, Локсифан
  • Тамоксифен, Тамоксифено, Нолвадекс, Истубал, Валодекс

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
pCRB на двойную блокаду HER2 лапатинибом и трастузумабом у всех пациентов во время операции, прогнозируемая подтипом PAM50 HER2-E
Временное ограничение: Во время операции
Сравнение между случаями PAM50 HER2-E и без HER2-E для достижения pCRB за счет двойной блокады HER2 лапатинибом и трастузумабом во время операции
Во время операции

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Патологический полный ответ в молочной железе и подмышечной впадине (pCRBL) на двойную блокаду HER2 лапатинибом и трастузумабом у всех пациентов во время операции, прогнозируемый подтипом PAM50 HER2-E
Временное ограничение: Во время операции
Сравнение случаев PAM50 HER2-E со случаями без HER2-E для достижения pCRBL в результате двойной блокады HER2 лапатинибом и трастузумабом во время операции
Во время операции
Остаточное раковое бремя в молочной железе (RCB) до двойной блокады HER2 лапатинибом и трастузумабом у всех пациентов во время операции, прогнозируемое по подтипу PAM50 HER2-E
Временное ограничение: Во время операции
Корреляция между случаями PAM50 HER2-E и статусом RCB (0-I по сравнению со II-III) после двойной блокады HER2 лапатинибом и трастузумабом во время операции
Во время операции
Изменения процентного содержания Ki67-позитивных клеток в подтипах PAM50 non-Luminal A/B (комбинированных)
Временное ограничение: День 14
Сравнение изменений процентного содержания Ki67-позитивных клеток в люминальных и нелюминальных подтипах после 14 дней двойной блокады HER2 в сочетании с эндокринной терапией
День 14
Вариации экспрессии генов у всех пациентов, у HR-отрицательных и у HR-положительных пациентов
Временное ограничение: День 14
Сравните значительные изменения в экспрессии генов от исходного уровня до 14-го дня во всей исследуемой популяции и отдельно у HR-отрицательных и HR-положительных пациентов.
День 14
Корреляция между центроидом PAM50 HER2-E, как непрерывная переменная, и pCR и/или RCB в молочной железе с двойной блокадой HER2 лапатинибом и трастузумабом во время операции
Временное ограничение: Во время операции
Во время операции
Идентификация дополнительных сигнатур генной экспрессии помимо подтипов PAM50, которые предсказывают pCR и/или RCB до двойной блокады HER2 лапатинибом и трастузумабом во время операции
Временное ограничение: Во время операции
У всех пациентов, а также у пациентов с HR-положительным и HR-отрицательным заболеванием
Во время операции
Оценка риска рецидива (ROR) PAM50 и ее способность прогнозировать pCR и/или RCB в молочной железе до двойной блокады HER2 лапатинибом и трастузумабом во время операции у всех пациентов, а также у пациентов с HR-положительным и HR-отрицательным заболеванием
Временное ограничение: Во время операции
Корреляция между ROR PAM50 и pCR и/или RCB после двойной блокады HER2 лапатинибом и трастузумабом во время операции
Во время операции
Способность подтипа PAM50 HER-2 (сигнатура PAM50 HER2-E) в качестве непрерывной переменной прогнозировать pCRB для двойной блокады HER2 во время операции у пациентов с HR-положительным заболеванием и у пациентов с HR-отрицательным заболеванием
Временное ограничение: Во время операции
Во время операции
Изменения в экспрессии генов с 0-го по 14-й день после двойной блокады HER2, которые предсказывают pCRB у всех пациентов, а также у пациентов с HR-положительным и HR-отрицательным заболеванием
Временное ограничение: День 14
Идентификация изменений экспрессии генов, которые коррелируют с pCRB или RCB после лечения двойной блокадой HER2
День 14
Частота нежелательных явлений (НЯ) при неоадъювантном применении лапатиниба и трастузумаба с эндокринной терапией или без нее
Временное ограничение: 30 дней (+/-14 дней) после операции

Частота нежелательных явлений (НЯ) (оценивается по CTCAE v.4.03), включая следующие параметры:

  • Все зарегистрированные НЯ и серьезные НЯ
  • Нейтропения 3/4 степени
  • Фебрильная нейтропения 3/4 степени
  • Нейропатия 3/4 степени
  • Миалгия/артралгия
  • Кардиотоксичность (степень 3/4 или класс III или IV по NYHA)
  • Частота снижения дозы и задержки введения дозы из-за токсичности лечения
30 дней (+/-14 дней) после операции

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

SOLTI Breast Cancer Research Group

Соавторы

Novartis

Следователи

  • Учебный стул: Antonio Llombart, MD, PhD, Hospital Arnau de Vilanova de Valencia
  • Учебный стул: Aleix Prat, MD, PhD, Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO)
  • Учебный стул: Javier Cortés, MD, PhD, Vall d'Hebrón University Hospital

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 октября 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 июня 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 декабря 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

25 октября 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

25 октября 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

31 октября 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

19 сентября 2018 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 сентября 2018 г.

Последняя проверка

1 сентября 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • SOLTI-1114
  • 2013-001036-22 (Номер EudraCT)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться