Fenótipo enriquecido com PAM50 HER2 como preditor de resposta ao bloqueio duplo de HER2 em câncer de mama inicial HER2 positivo (PAMELA)
PAMELA: Fenótipo enriquecido com PAM50 HER2 como preditor de resposta precoce ao neoadjuvante Lapatinib Plus Trastuzumab em câncer de mama HER2-positivo estágio I a IIIA
Estudo de pesquisa translacional não randomizado, aberto e multicêntrico em mulheres com carcinoma de mama invasivo não tratado elegíveis para cirurgia primária (estágio I-IIIA).
O objetivo do PAMELA é testar a hipótese de que o subtipo PAM50 HER2 enriquecido (HER2-E) prediz melhor a resposta ao bloqueio anti-HER2 neoadjuvante duplo, com ou sem terapia endócrina, em comparação com a classificação clínica tradicional de HER2. Além disso, postulamos que a caracterização dos padrões de expressão gênica pode identificar perfis daqueles que podem ser poupados com segurança da quimioterapia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
PAMELA é um estudo de pesquisa translacional multicêntrico, não randomizado, aberto, de terapia neoadjuvante dupla de bloqueio de HER2 sem quimioterapia. Embora a eficácia e a segurança sejam investigadas, o objetivo principal é identificar perfis preditivos de benefício clínico da terapia direcionada. Os pacientes elegíveis devem ser mulheres com superexpressão primária de HER2 não tratada e/ou tumores mamários amplificados de mais de 1 cm de diâmetro passíveis de cirurgia definitiva (estágio I-IIIA).
O estudo PAMELA é projetado para testar a hipótese de que o subtipo PAM50 HER2-E é capaz de prever a resposta clínica ao bloqueio duplo neoadjuvante de HER2 com lapatinibe e trastuzumabe, com ou sem terapia endócrina, avaliada pela taxa de resposta patológica completa na mama (pCRB) no momento da cirurgia, em comparação com a classificação clínica HER2 tradicional. Além disso, postulamos que a caracterização dos padrões de expressão gênica pode identificar perfis daqueles que podem ser poupados com segurança da quimioterapia.
Os pacientes primeiro passarão por triagem, medição do tumor e coleta obrigatória de biópsias centrais do tumor para determinação central do status de HER2 e RH. Essas biópsias serão usadas para determinar os padrões de expressão gênica assim que o paciente for incluído no estudo. Os pacientes serão tratados com bloqueio duplo de HER2 consistindo em lapatinibe e trastuzumabe por um total de 18 semanas. Pacientes com RH positivo também receberão terapia endócrina, letrozol ou tamoxifeno, dependendo de seu status de menopausa, pelas mesmas 18 semanas. Se a progressão do tumor for observada por ultrassom (US) na semana 6, os tumores serão identificados como resistentes e o paclitaxel será adicionado ao bloqueio duplo de HER2, mantendo o trastuzumabe na mesma dose original e reduzindo a dose de lapatinibe por questões de segurança. Nos pacientes com doença HR positiva, a terapia endócrina será suspensa para evitar suas interações adversas com a quimioterapia.
Duas semanas após a primeira administração da medicação do estudo, todos os pacientes serão submetidos a aquisição obrigatória de tecido tumoral repetido que será usado para avaliação de desfecho secundário.
A aquisição de tecido pós-tratamento será obtida no momento da cirurgia a partir do espécime excisado.
A US da mama e linfonodos axilares será realizada no início do estudo, dia 14, semana 6 e antes da cirurgia, e será correlacionada com PCR. Se for observada progressão do tumor na semana 6, o US será repetido na semana 10 para descartar a progressão continua apesar da adição de paclitaxel no regime neoadjuvante.
A mamografia é necessária no início e antes da cirurgia, mas não será usada para avaliação de resposta objetiva.
O tratamento será dado até a cirurgia definitiva, sinais clínicos de progressão da doença após a adição de paclitaxel, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento do paciente.
A cirurgia de mama será realizada 1 a 3 semanas após a conclusão do bloqueio duplo de HER2 com ou sem terapia endócrina e 2 a 3 semanas após a conclusão de paclitaxel mais bloqueio duplo de HER2, caso tenha sido iniciado para doença progressiva.
Após a excisão cirúrgica, o tratamento adjuvante será de acordo com a escolha do investigador e os padrões locais de atendimento fora do escopo deste protocolo.
O final do estudo é 30 dias (±14 dias) após a cirurgia com uma visita de acompanhamento de segurança.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Badajoz, Espanha, 06071
- Hospital Universitario Infanta Cristina
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Barcelona, Espanha
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, Espanha, 08035
- Vall d'Hebrón University Hospital
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Barcelona, Espanha
- Instituto Dexeus
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Cáceres, Espanha, 10003
- Hospital San Pedro de Alcántara
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Lleida, Espanha
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
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Madrid, Espanha, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, Espanha
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Valencia, Espanha
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia, Espanha
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
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Alicante
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Torrevieja, Alicante, Espanha
- Hospital de Torrevieja
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Barcelona
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Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espanha
- Institut Catala d'Oncologia Hospitalet
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Terrassa, Barcelona, Espanha
- Hospital Mutua de Terrassa
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Castellón
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Castelló de la Plana, Castellón, Espanha
- Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón
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Galicia
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Santiago de Compostela, Galicia, Espanha
- Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
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Islas Baleares
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Palma de Mallorca, Islas Baleares, Espanha
- Hospital Universitario Son Espases
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Palma de Mallorca, Islas Baleares, Espanha
- Hospital Son Llatzer
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Madrid
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Fuenlabrada, Madrid, Espanha
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
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Murcia
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El Palmar, Murcia, Espanha
- Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
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Tarragona
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Reus, Tarragona, Espanha
- Hospital Universitario Sant Joan de Reus
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Valencia
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Xàtiva, Valencia, Espanha, 46800
- Hospital Luis Alcanyís de Xàtiva
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado por escrito antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos
- Carcinoma de mama invasivo não tratado elegível para cirurgia definitiva primária (estágio I-IIIA)
- Carcinoma de mama invasivo confirmado histologicamente, com todas as seguintes características: tumor primário ≥1 cm de maior diâmetro, cN0-2, sem evidência de metástase à distância (M0)
- Câncer de mama invasivo HER2-positivo por avaliação central, definido pelas diretrizes ASCO/CAP
- pacientes do sexo feminino
- Idade ≥18 anos
- Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
- Função adequada do órgão definida como: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L, Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dL, Plaquetas >100.000/mm3, Creatinina ≤1,6 mg/dL, ALT e AST ≤2,5 × LSN , Fosfatase alcalina ≤5 LSN, bilirrubina total ≤1,5 mg/dL, FEVE basal ≥50% medida por ecocardiografia (ECO) ou aquisição de múltiplos portões (MUGA)
- Teste de gravidez β-HCG negativo (soro) para mulheres na pré-menopausa com capacidade reprodutiva (aquelas biologicamente capazes de ter filhos) e para mulheres com menos de 12 meses após a menopausa. Todos os indivíduos que são biologicamente capazes de ter filhos devem concordar e se comprometer com o uso de um método confiável de controle de natalidade de 2 semanas antes da administração da primeira dose do produto experimental até 28 dias após a última dose do produto experimental
- Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento
- No caso de tumor multifocal (definido como a presença de dois ou mais focos tumorais no mesmo quadrante da mama), a maior lesão deve ser ≥ 1 cm, devendo ser designada "lesão-alvo" para todas as avaliações subsequentes do tumor. Em todos os focos tumorais deve ser documentado o estado HER2 como positivo
- Disponibilidade de amostra tumoral suficiente ou possibilidade de fazer uma nova biópsia para análise PAM50
Critério de exclusão:
- Câncer de mama inoperável em estágio III ou doença metastática conhecida
- Pacientes para os quais a quimioterapia inicial, incluindo taxanos e antraciclinas, é clinicamente considerada apropriada como tratamento neoadjuvante ideal
- Quimioterapia, radioterapia ou cirurgia anteriores para câncer de mama invasivo, exceto excisão de tumor na mama contralateral, e desde que a paciente não tenha recebido radioterapia ou quimioterapia adjuvante anteriormente
- Indivíduos com uma segunda malignidade ativa concomitantemente, exceto cânceres de pele não melanoma adequadamente tratados, melanoma in situ ou câncer cervical in situ. Indivíduos com outras malignidades não mamárias devem estar livres de doença por pelo menos 5 anos
- Reação de hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer composto experimental ou terapêutico ou suas substâncias incorporadas
- Insuficiência cardíaca congestiva concomitante ou FEVE <50%
- Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular, incluindo acidente vascular cerebral (<6 meses antes da inscrição), angina pectoris instável, infarto do miocárdio ≤6 meses antes da inscrição, hipertensão não controlada (sistólica >150 mmHg e/ou diastólica >100 mmHg) ou arritmias não controladas de alto risco
- Diabetes mellitus não controlado, úlcera péptica ativa ou epilepsia não controlada
- Infecção ativa não controlada no momento da inscrição
- História de comorbidades significativas que, no julgamento do investigador, podem interferir na condução do estudo, na avaliação da resposta ou no consentimento informado
- Uso de qualquer agente experimental ou participação em outro ensaio clínico terapêutico concomitantemente ou nos 30 dias anteriores à inscrição
- Pacientes que estão grávidas ou amamentando
- Mulheres com potencial para engravidar que não podem ou não querem usar métodos contraceptivos
- Incapacidade ou falta de vontade de cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador
- Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado. Indivíduos com colite ulcerativa também são excluídos
- Terapia concomitante de câncer neoadjuvante (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica além das terapias experimentais)
- Uso concomitante de inibidores ou indutores do CYP3A4
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Bloqueio HER2 duplo
Por um total de 18 semanas, os pacientes com RH negativo receberão bloqueio duplo que consiste em lapatinibe 1.000 mg diário e trastuzumabe em uma dose de ataque de 8 mg/kg, seguido de 6 mg/kg a cada 3 semanas.
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Outros nomes:
Outros nomes:
Administrado apenas se a progressão do tumor for observada por US na semana 6
Outros nomes:
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Experimental: Bloqueio HER2 duplo mais terapia endócrina
Por um total de 18 semanas, os pacientes positivos para RH receberão letrozol (2,5 mg por dia) ou tamoxifeno (20 mg por dia) com bloqueio duplo concomitante consistindo em lapatinibe na dose diária de 1.000 mg e trastuzumabe na dose de ataque de 8 mg/kg, seguido de 6 mg/kg a cada 3 semanas.
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Outros nomes:
Outros nomes:
Administrado apenas se a progressão do tumor for observada por US na semana 6
Outros nomes:
Letrozol ou tamoxifeno serão prescritos de acordo com o estado da menopausa do paciente
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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pCRB para bloqueio duplo de HER2 com lapatinibe e trastuzumabe em todos os pacientes, no momento da cirurgia, previsto pelo subtipo PAM50 HER2-E
Prazo: Na hora da cirurgia
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Comparação entre os casos PAM50 HER2-E versus não HER2-E para obter pCRB a partir do bloqueio duplo de HER2 com lapatinibe e trastuzumabe no momento da cirurgia
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Na hora da cirurgia
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta patológica completa na mama e axila (pCRBL) ao bloqueio duplo de HER2 com lapatinib e trastuzumab, em todos os pacientes, no momento da cirurgia, prevista pelo subtipo PAM50 HER2-E
Prazo: Na hora da cirurgia
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Comparação entre os casos PAM50 HER2-E versus não HER2-E para obter pCRBL a partir do bloqueio duplo de HER2 com lapatinibe e trastuzumabe no momento da cirurgia
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Na hora da cirurgia
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Carga residual de câncer na mama (RCB) ao bloqueio duplo de HER2 com lapatinibe e trastuzumabe, em todos os pacientes, no momento da cirurgia, previsto pelo subtipo PAM50 HER2-E
Prazo: Na hora da cirurgia
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Correlação entre casos de PAM50 HER2-E e status de RCB (0-I versus II-III) após bloqueio duplo de HER2 com lapatinibe e trastuzumabe no momento da cirurgia
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Na hora da cirurgia
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Alterações na porcentagem de células positivas para Ki67 em subtipos PAM50 não Luminal A/B (combinados)
Prazo: Dia 14
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Comparação das mudanças na porcentagem de células positivas para Ki67 nos subtipos Luminal versus não Luminal após 14 dias de bloqueio duplo de HER2 mais terapia endócrina
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Dia 14
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Variações de expressão gênica em todos os pacientes, em pacientes HR-negativos e em HR-positivos
Prazo: Dia 14
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Comparar alterações significativas na expressão gênica desde o início até o dia 14 em toda a população do estudo e separadamente, nos pacientes HR-negativos e HR-positivos
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Dia 14
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Correlação entre o centróide PAM50 HER2-E, como variável contínua, e pCR e/ou RCB na mama ao bloqueio duplo de HER2 com lapatinibe e trastuzumabe no momento da cirurgia
Prazo: Na hora da cirurgia
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Na hora da cirurgia
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Identificação de assinaturas de expressão gênica adicionais além dos subtipos PAM50 que preveem pCR e/ou RCB para bloqueio duplo de HER2 com lapatinibe e trastuzumabe no momento da cirurgia
Prazo: Na hora da cirurgia
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Em todos os pacientes e naqueles com doença HR positiva e HR negativa
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Na hora da cirurgia
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Escore de risco de recaída (ROR) PAM50 e sua capacidade de prever pCR e/ou RCB na mama para bloqueio duplo de HER2 com lapatinibe e trastuzumabe no momento da cirurgia em todos os pacientes e naqueles com doença RH positiva e RH negativa
Prazo: Na hora da cirurgia
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Correlação entre ROR PAM50 e pCR e/ou RCB após bloqueio duplo de HER2 com lapatinibe e trastuzumabe no momento da cirurgia
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Na hora da cirurgia
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Capacidade do subtipo PAM50 HER-2 (assinatura PAM50 HER2-E) como uma variável contínua para prever pCRB para bloqueio duplo de HER2 no momento da cirurgia em pacientes com doença HR positiva e em pacientes com doença HR negativa
Prazo: Na hora da cirurgia
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Na hora da cirurgia
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Alterações na expressão gênica do dia 0 ao dia 14, após bloqueio duplo de HER2, que predizem pCRB em todos os pacientes e naqueles com doença HR positiva e HR negativa
Prazo: Dia 14
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Identificação de alterações de expressão gênica que se correlacionam com pCRB ou RCB após tratamento com bloqueio duplo de HER2
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Dia 14
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Frequência de eventos adversos (EA) quando lapatinibe mais trastuzumabe, com ou sem terapia endócrina, é administrado no cenário neoadjuvante
Prazo: 30 dias (+/-14 dias) após a cirurgia
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Frequência de eventos adversos (EA) (avaliada pela CTCAE v.4.03), incluindo os seguintes parâmetros:
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30 dias (+/-14 dias) após a cirurgia
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Antonio Llombart, MD, PhD, Hospital Arnau de Vilanova de Valencia
- Cadeira de estudo: Aleix Prat, MD, PhD, Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO)
- Cadeira de estudo: Javier Cortés, MD, PhD, Vall d'Hebrón University Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012 Oct 4;490(7418):61-70. doi: 10.1038/nature11412. Epub 2012 Sep 23.
- Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9. Epub 2011 Dec 6.
- Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, de Azambuja E, Aura C, Gomez H, Dinh P, Fauria K, Van Dooren V, Aktan G, Goldhirsch A, Chang TW, Horvath Z, Coccia-Portugal M, Domont J, Tseng LM, Kunz G, Sohn JH, Semiglazov V, Lerzo G, Palacova M, Probachai V, Pusztai L, Untch M, Gelber RD, Piccart-Gebhart M; NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61847-3. Epub 2012 Jan 17. Erratum In: Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):616. Dosage error in published abstract; MEDLINE/PubMed abstract corrected.
- Rimawi MF, Mayer IA, Forero A, Nanda R, Goetz MP, Rodriguez AA, Pavlick AC, Wang T, Hilsenbeck SG, Gutierrez C, Schiff R, Osborne CK, Chang JC. Multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: TBCRC 006. J Clin Oncol. 2013 May 10;31(14):1726-31. doi: 10.1200/JCO.2012.44.8027. Epub 2013 Apr 8.
- Prat A, Parker JS, Fan C, Perou CM. PAM50 assay and the three-gene model for identifying the major and clinically relevant molecular subtypes of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Aug;135(1):301-6. doi: 10.1007/s10549-012-2143-0. Epub 2012 Jul 3.
- Nuciforo P, Pascual T, Cortes J, Llombart-Cussac A, Fasani R, Pare L, Oliveira M, Galvan P, Martinez N, Bermejo B, Vidal M, Pernas S, Lopez R, Munoz M, Garau I, Manso L, Alarcon J, Martinez E, Rodrik-Outmezguine V, Brase JC, Villagrasa P, Prat A, Holgado E. A predictive model of pathologic response based on tumor cellularity and tumor-infiltrating lymphocytes (CelTIL) in HER2-positive breast cancer treated with chemo-free dual HER2 blockade. Ann Oncol. 2018 Jan 1;29(1):170-177. doi: 10.1093/annonc/mdx647.
- Llombart-Cussac A, Cortes J, Pare L, Galvan P, Bermejo B, Martinez N, Vidal M, Pernas S, Lopez R, Munoz M, Nuciforo P, Morales S, Oliveira M, de la Pena L, Pelaez A, Prat A. HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):545-554. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30021-9. Epub 2017 Feb 24.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Doenças da mama
- Neoplasias da Mama
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- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
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- Inibidores de proteína quinase
- Antagonistas Hormonais
- Agentes de Conservação da Densidade Óssea
- Inibidores de Aromatase
- Inibidores da Síntese de Esteróides
- Antagonistas de Estrogênio
- Moduladores Seletivos de Receptores de Estrogênio
- Moduladores de Receptores de Estrogênio
- Paclitaxel
- Trastuzumabe
- Letrozol
- Tamoxifeno
- Lapatinibe
Outros números de identificação do estudo
- SOLTI-1114
- 2013-001036-22 (Número EudraCT)
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