Fenotipo enriquecido con HER2 de PAM50 como predictor de respuesta al bloqueo dual de HER2 en cáncer de mama temprano positivo para HER2 (PAMELA)
PAMELA: Fenotipo PAM50 enriquecido con HER2 como predictor de respuesta temprana a lapatinib neoadyuvante más trastuzumab en cáncer de mama HER2 positivo en estadio I a IIIA
Estudio de investigación traslacional multicéntrico, abierto, no aleatorizado en mujeres con carcinoma de mama invasivo no tratado elegibles para cirugía primaria (Estadio I-IIIA).
El objetivo de PAMELA es probar la hipótesis de que el subtipo PAM50 HER2 enriquecido (HER2-E) predice mejor la respuesta al bloqueo anti-HER2 dual neoadyuvante, con o sin terapia endocrina, en comparación con la clasificación clínica tradicional de HER2. Además, postulamos que la caracterización de los patrones de expresión génica puede identificar perfiles de aquellos que pueden evitar la quimioterapia de manera segura.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
PAMELA es un estudio de investigación traslacional multicéntrico, abierto y no aleatorizado de la terapia neoadyuvante dual de bloqueo de HER2 sin quimioterapia. Aunque se investigarán la eficacia y la seguridad, el objetivo principal es identificar perfiles predictivos del beneficio clínico de la terapia dirigida. Los pacientes elegibles deben ser mujeres con tumores de mama primarios con sobreexpresión de HER2 y/o amplificados de más de 1 cm de diámetro no tratados y susceptibles de cirugía definitiva (estadio I-IIIA).
El estudio PAMELA está diseñado para probar la hipótesis de que el subtipo PAM50 HER2-E es capaz de predecir la respuesta clínica al bloqueo neoadyuvante dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab, con o sin terapia endocrina, evaluada por la tasa de respuesta patológica completa en la mama (pCRB). en el momento de la cirugía, en comparación con la clasificación clínica tradicional de HER2. Además, postulamos que la caracterización de los patrones de expresión génica puede identificar perfiles de aquellos que pueden evitar la quimioterapia de manera segura.
Los pacientes primero se someterán a exámenes de detección, medición del tumor y recolección obligatoria de biopsias del tumor central para la determinación central del estado de HER2 y HR. Estas biopsias se utilizarán para determinar los patrones de expresión génica una vez que se incluya al paciente en el estudio. Los pacientes serán tratados con bloqueo dual de HER2 que consta de lapatinib y trastuzumab durante un total de 18 semanas. Las pacientes con HR positivo también recibirán terapia endocrina, letrozol o tamoxifeno según su estado menopáusico, durante las mismas 18 semanas. Si se observa progresión tumoral por ecografía (US) en la semana 6, se identificarán tumores resistentes y se añadirá paclitaxel al bloqueo dual HER2, manteniendo trastuzumab en la misma dosis original y reduciendo la dosis de lapatinib por seguridad. En aquellos pacientes con enfermedad HR positiva, se retirará la terapia endocrina para evitar sus interacciones adversas con la quimioterapia.
Dos semanas después de la primera administración de la medicación del estudio, todos los pacientes se someterán obligatoriamente a una nueva adquisición de tejido tumoral que se utilizará para la evaluación del criterio de valoración secundario.
La adquisición de tejido posterior al tratamiento se obtendrá en el momento de la cirugía a partir de la muestra extirpada.
La ecografía de la mama y los ganglios linfáticos axilares se realizará al inicio, el día 14, la semana 6 y antes de la cirugía, y se correlacionará con la PCR. Si se observa progresión tumoral en la semana 6, se repetirá la ecografía en la semana 10 para descartar que la progresión continúa a pesar de la adición de paclitaxel en régimen neoadyuvante.
Se requiere una mamografía al inicio y antes de la cirugía, pero no se utilizará para la evaluación de la respuesta objetiva.
El tratamiento se administrará hasta la cirugía definitiva, signos clínicos de progresión de la enfermedad tras la adición de paclitaxel, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento del paciente.
La cirugía mamaria se llevará a cabo de 1 a 3 semanas después de completar el bloqueo dual de HER2 con o sin terapia endocrina, y de 2 a 3 semanas después de completar el bloqueo dual de HER2 con paclitaxel, si se hubiera iniciado por enfermedad progresiva.
Después de la escisión quirúrgica, el tratamiento adyuvante será según la elección del investigador y los estándares locales de atención fuera del alcance de este protocolo.
El final del estudio es 30 días (±14 días) después de la cirugía con una visita de seguimiento de seguridad.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Badajoz, España, 06071
- Hospital Universitario Infanta Cristina
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Barcelona, España
- Hospital Clínic de Barcelona
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Barcelona, España, 08035
- Vall d'Hebrón University Hospital
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Barcelona, España
- Instituto Dexeus
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Cáceres, España, 10003
- Hospital San Pedro de Alcántara
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Lleida, España
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
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Madrid, España, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, España
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid, España
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Valencia, España
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia, España
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
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Alicante
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Torrevieja, Alicante, España
- Hospital de Torrevieja
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Barcelona
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Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
- Institut Catala d'Oncologia Hospitalet
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Terrassa, Barcelona, España
- Hospital Mutua de Terrassa
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Castellón
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Castelló de la Plana, Castellón, España
- Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón
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Galicia
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Santiago de Compostela, Galicia, España
- Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
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Islas Baleares
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Palma de Mallorca, Islas Baleares, España
- Hospital Universitario Son Espases
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Palma de Mallorca, Islas Baleares, España
- Hospital Son Llatzer
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Madrid
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Fuenlabrada, Madrid, España
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
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Murcia
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El Palmar, Murcia, España
- Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
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Tarragona
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Reus, Tarragona, España
- Hospital Universitario Sant Joan de Reus
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Valencia
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Xàtiva, Valencia, España, 46800
- Hospital Luis Alcanyís de Xàtiva
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo
- Carcinoma de mama invasivo no tratado elegible para cirugía definitiva primaria (estadio I-IIIA)
- Carcinoma de mama invasivo confirmado histológicamente, con todas las características siguientes: tumor primario ≥1 cm de diámetro mayor, cN0-2, sin evidencia de metástasis a distancia (M0)
- Cáncer de mama invasivo HER2 positivo según evaluación central, definido por las guías ASCO/CAP
- Pacientes mujeres
- Edad ≥18 años
- Estado funcional ECOG de 0 o 1
- Función orgánica adecuada definida como: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L, Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dL, Plaquetas >100 000/mm3, Creatinina ≤1,6 mg/dL, ALT y AST ≤2,5 × LSN , fosfatasa alcalina ≤5 LSN, bilirrubina total ≤1,5 mg/dl, FEVI basal ≥50 % medido por ecocardiografía (ECHO) o exploración de adquisición de puerta múltiple (MUGA)
- Prueba de embarazo β-HCG negativa (suero) para mujeres premenopáusicas en capacidad reproductiva (aquellas que son biológicamente capaces de tener hijos) y para mujeres con menos de 12 meses después de la menopausia. Todos los sujetos biológicamente capaces de tener hijos deben aceptar y comprometerse a usar un método anticonceptivo confiable desde 2 semanas antes de la administración de la primera dosis del producto en investigación hasta 28 días después de la última dosis del producto en investigación.
- Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento
- En el caso de un tumor multifocal (definido como la presencia de dos o más focos tumorales en el mismo cuadrante de la mama), la lesión más grande debe ser ≥ 1 cm y se debe designar "lesión diana" para todas las evaluaciones tumorales posteriores. En todos los focos tumorales se debe documentar el estado HER2 como positivo
- Disponibilidad de suficiente muestra tumoral o posibilidad de tomar una nueva biopsia para análisis PAM50
Criterio de exclusión:
- Cáncer de mama inoperable en estadio III o enfermedad metastásica conocida
- Pacientes para quienes la quimioterapia inicial, incluidos los taxanos y las antraciclinas, se considera clínicamente adecuada como tratamiento neoadyuvante óptimo
- Quimioterapia, radioterapia o cirugía previa por cáncer de mama invasivo, distinta de la escisión del tumor en la mama contralateral, y siempre que la paciente no haya recibido previamente radioterapia o quimioterapia adyuvantes
- Sujetos con una segunda neoplasia maligna activa concurrente, que no sean cánceres de piel no melanoma tratados adecuadamente, melanoma in situ o cáncer de cuello uterino in situ. Los sujetos con otras neoplasias malignas no mamarias deben haber estado libres de enfermedad durante al menos 5 años.
- Reacción de hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquier compuesto en investigación o terapéutico o sus sustancias incorporadas
- Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente o FEVI <50%
- Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular, incluido accidente cerebrovascular (<6 meses antes de la inscripción), angina de pecho inestable, infarto de miocardio ≤6 meses antes de la inscripción, hipertensión no controlada (sistólica >150 mmHg y/o diastólica >100 mmHg) o arritmias no controladas de alto riesgo
- Diabetes mellitus no controlada, úlcera péptica activa o epilepsia no controlada
- Infección activa no controlada en el momento de la inscripción
- Antecedentes de comorbilidades significativas que, a juicio del investigador, puedan interferir con la realización del estudio, la evaluación de la respuesta o con el consentimiento informado
- Uso de cualquier agente en investigación o participación en otro ensayo clínico terapéutico al mismo tiempo o en los 30 días previos a la inscripción
- Pacientes que están embarazadas o amamantando
- Mujeres en edad fértil que no pueden o no quieren usar métodos anticonceptivos
- Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador
- Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado. También se excluyen los sujetos con colitis ulcerosa.
- Terapia oncológica neoadyuvante concurrente (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica distinta de las terapias del ensayo)
- Uso concomitante de inhibidores o inductores de CYP3A4
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Bloqueo dual de HER2
Durante un total de 18 semanas, los pacientes con HR negativo recibirán un bloqueo dual que consiste en lapatinib diario a 1000 mg y trastuzumab a una dosis de carga de 8 mg/kg, seguido de 6 mg/kg cada 3 semanas.
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Otros nombres:
Otros nombres:
Solo se administra si se observa progresión tumoral por ecografía en la semana 6
Otros nombres:
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Experimental: Bloqueo dual de HER2 más terapia endocrina
Durante un total de 18 semanas, los pacientes con HR positivo recibirán letrozol (2,5 mg diarios) o tamoxifeno (20 mg diarios) con bloqueo dual concurrente que consiste en lapatinib diario a 1000 mg y trastuzumab a una dosis de carga de 8 mg/kg. seguido de 6 mg/kg cada 3 semanas.
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Otros nombres:
Otros nombres:
Solo se administra si se observa progresión tumoral por ecografía en la semana 6
Otros nombres:
Se prescribirá letrozol o tamoxifeno según el estado menopáusico de la paciente.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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pCRB al bloqueo dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab en todos los pacientes, en el momento de la cirugía, predicho por PAM50 subtipo HER2-E
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía
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Comparación entre los casos PAM50 HER2-E versus no HER2-E para lograr pCRB a partir del bloqueo dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab en el momento de la cirugía
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En el momento de la cirugía
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Respuesta patológica completa en mama y axila (pCRBL) al bloqueo dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab, en todos los pacientes, en el momento de la cirugía, predicha por PAM50 subtipo HER2-E
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía
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Comparación entre los casos PAM50 HER2-E versus no HER2-E para lograr pCRBL a partir del bloqueo dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab en el momento de la cirugía
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En el momento de la cirugía
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Carga residual de cáncer de mama (RCB) al bloqueo dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab, en todos los pacientes, en el momento de la cirugía, predicho por PAM50 subtipo HER2-E
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía
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Correlación entre los casos de PAM50 HER2-E y el estado de RCB (0-I versus II-III) después del bloqueo dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab en el momento de la cirugía
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En el momento de la cirugía
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Cambios en el porcentaje de células positivas para Ki67 en subtipos PAM50 no luminales A/B (combinados)
Periodo de tiempo: Día 14
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Comparación de los cambios en el porcentaje de células positivas para Ki67 en subtipos Luminal versus no Luminal después de 14 días de bloqueo dual de HER2 más terapia endocrina
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Día 14
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Variaciones de expresión génica en todos los pacientes, en pacientes HR negativos y en pacientes HR positivos
Periodo de tiempo: Día 14
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Compare los cambios significativos en la expresión génica desde el inicio hasta el día 14 en toda la población del estudio y, por separado, en los pacientes con HR negativo y HR positivo
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Día 14
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Correlación entre el centroide PAM50 HER2-E, como variable continua, y pCR y/o RCB en la mama al bloqueo dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab en el momento de la cirugía
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía
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En el momento de la cirugía
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Identificación de firmas de expresión génica adicionales más allá de los subtipos PAM50 que predicen pCR y/o RCB al bloqueo dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab en el momento de la cirugía
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía
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En todos los pacientes y en aquellos con enfermedad HR positiva y HR negativa
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En el momento de la cirugía
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Puntuación de riesgo de recaída (ROR) PAM50 y su capacidad para predecir pCR y/o RCB en la mama al bloqueo dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab en el momento de la cirugía en todos los pacientes y en aquellos con enfermedad HR positiva y HR negativa
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía
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Correlación entre el ROR de PAM50 y pCR y/o RCB tras bloqueo dual de HER2 con lapatinib y trastuzumab en el momento de la cirugía
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En el momento de la cirugía
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Habilidad del subtipo PAM50 HER-2 (firma PAM50 HER2-E) como variable continua para predecir pCRB al bloqueo dual de HER2 en el momento de la cirugía en pacientes con enfermedad HR positiva y en pacientes con enfermedad HR negativa
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía
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En el momento de la cirugía
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Cambios en la expresión génica del día 0 al día 14, después del bloqueo dual de HER2, que predicen pCRB en todos los pacientes y en aquellos con enfermedad HR positiva y HR negativa
Periodo de tiempo: Día 14
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Identificación de cambios en la expresión génica que se correlacionan con pCRB o RCB después del tratamiento de bloqueo dual de HER2
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Día 14
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Frecuencia de eventos adversos (EA) cuando se administra lapatinib más trastuzumab, con o sin terapia endocrina, en el contexto neoadyuvante
Periodo de tiempo: 30 días (+/-14 días) después de la cirugía
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Frecuencia de eventos adversos (EA) (evaluados por CTCAE v.4.03), incluidos los siguientes parámetros:
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30 días (+/-14 días) después de la cirugía
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Antonio Llombart, MD, PhD, Hospital Arnau de Vilanova de Valencia
- Silla de estudio: Aleix Prat, MD, PhD, Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO)
- Silla de estudio: Javier Cortés, MD, PhD, Vall d'Hebrón University Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012 Oct 4;490(7418):61-70. doi: 10.1038/nature11412. Epub 2012 Sep 23.
- Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9. Epub 2011 Dec 6.
- Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, de Azambuja E, Aura C, Gomez H, Dinh P, Fauria K, Van Dooren V, Aktan G, Goldhirsch A, Chang TW, Horvath Z, Coccia-Portugal M, Domont J, Tseng LM, Kunz G, Sohn JH, Semiglazov V, Lerzo G, Palacova M, Probachai V, Pusztai L, Untch M, Gelber RD, Piccart-Gebhart M; NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61847-3. Epub 2012 Jan 17. Erratum In: Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):616. Dosage error in published abstract; MEDLINE/PubMed abstract corrected.
- Rimawi MF, Mayer IA, Forero A, Nanda R, Goetz MP, Rodriguez AA, Pavlick AC, Wang T, Hilsenbeck SG, Gutierrez C, Schiff R, Osborne CK, Chang JC. Multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: TBCRC 006. J Clin Oncol. 2013 May 10;31(14):1726-31. doi: 10.1200/JCO.2012.44.8027. Epub 2013 Apr 8.
- Prat A, Parker JS, Fan C, Perou CM. PAM50 assay and the three-gene model for identifying the major and clinically relevant molecular subtypes of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Aug;135(1):301-6. doi: 10.1007/s10549-012-2143-0. Epub 2012 Jul 3.
- Nuciforo P, Pascual T, Cortes J, Llombart-Cussac A, Fasani R, Pare L, Oliveira M, Galvan P, Martinez N, Bermejo B, Vidal M, Pernas S, Lopez R, Munoz M, Garau I, Manso L, Alarcon J, Martinez E, Rodrik-Outmezguine V, Brase JC, Villagrasa P, Prat A, Holgado E. A predictive model of pathologic response based on tumor cellularity and tumor-infiltrating lymphocytes (CelTIL) in HER2-positive breast cancer treated with chemo-free dual HER2 blockade. Ann Oncol. 2018 Jan 1;29(1):170-177. doi: 10.1093/annonc/mdx647.
- Llombart-Cussac A, Cortes J, Pare L, Galvan P, Bermejo B, Martinez N, Vidal M, Pernas S, Lopez R, Munoz M, Nuciforo P, Morales S, Oliveira M, de la Pena L, Pelaez A, Prat A. HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):545-554. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30021-9. Epub 2017 Feb 24.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
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- Neoplasias de mama
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
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- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Agentes antineoplásicos, fitogénicos
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- Inhibidores de la proteína quinasa
- Antagonistas de hormonas
- Agentes de conservación de la densidad ósea
- Inhibidores de la aromatasa
- Inhibidores de la síntesis de esteroides
- Antagonistas de estrógeno
- Moduladores selectivos del receptor de estrógeno
- Moduladores del receptor de estrógeno
- Paclitaxel
- Trastuzumab
- Letrozol
- Tamoxifeno
- Lapatinib
Otros números de identificación del estudio
- SOLTI-1114
- 2013-001036-22 (Número EudraCT)
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