PAM50 HER2 富集表型作为 HER2 阳性早期乳腺癌对双重 HER2 阻断反应的预测因子 (PAMELA)
2018年9月18日 更新者：SOLTI Breast Cancer Research Group
PAMELA：PAM50 HER2 富集表型作为 I 至 IIIA 期 HER2 阳性乳腺癌新辅助拉帕替尼加曲妥珠单抗早期反应的预测因子
非随机、开放标签、多中心转化研究，针对符合初次手术条件的未经治疗的浸润性乳腺癌女性（I-IIIA 期）。
PAMELA 的目的是检验以下假设：与传统的临床 HER2 分类相比，PAM50 HER2 富集 (HER2-E) 亚型可以更好地预测新辅助双重抗 HER2 阻断的反应，无论有无内分泌治疗。 此外，我们假设基因表达模式的表征可以确定那些可以安全地免于化疗的人的概况。
研究概览
详细说明
PAMELA 是一项非随机、开放标签、多中心的转化研究，旨在研究无需化疗的新辅助双 HER2 阻断疗法。 尽管将研究疗效和安全性，但主要目标是确定预测靶向治疗临床益处的概况。 符合条件的患者必须是未经治疗的原发性 HER2 过表达和/或放大的乳腺肿瘤，直径超过 1 厘米，适合进行根治性手术（I-IIIA 期）的女性。
PAMELA 研究旨在检验 PAM50 HER2-E 亚型能够预测对拉帕替尼和曲妥珠单抗新辅助双重 HER2 阻断的临床反应的假设，有或没有内分泌治疗，通过乳房病理完全反应 (pCRB) 率评估在手术时，与传统的临床 HER2 分类相比。 此外，我们假设基因表达模式的表征可以确定那些可以安全地免于化疗的人的概况。
患者将首先接受筛查、肿瘤测量和强制收集核心肿瘤活检，以集中确定 HER2 和 HR 状态。 一旦患者被纳入研究，这些活组织检查将用于确定基因表达模式。 患者将接受为期 18 周的双重 HER2 阻断治疗，包括拉帕替尼和曲妥珠单抗。 HR 阳性的患者也将根据绝经状态接受内分泌治疗、来曲唑或他莫昔芬，持续 18 周。 如果在第 6 周通过超声 (US) 观察到肿瘤进展，则肿瘤将被确定为耐药，并且紫杉醇将被添加到双重 HER2 阻断，维持曲妥珠单抗在相同的原始剂量并出于安全原因减少拉帕替尼剂量。 在那些患有 HR 阳性疾病的患者中，将停止内分泌治疗以避免其与化疗的不良相互作用。
首次服用研究药物两周后，所有患者将接受强制性重复肿瘤组织采集，用于次要终点评估。
手术后的组织采集将在手术时从切除的标本中获得。
将在基线、第 14 天、第 6 周和手术前对乳房和腋窝淋巴结进行超声检查，并将与 pCR 相关联。 如果在第 6 周观察到肿瘤进展，则将在第 10 周重复 US 以排除尽管在新辅助方案中加入紫杉醇仍继续进展。
在基线和手术前需要进行乳房 X 光检查，但不会用于客观反应评估。
将给予治疗直至最终手术、加入紫杉醇后出现疾病进展的临床体征、不可接受的毒性或撤回患者同意。
乳房手术将在完成双重 HER2 阻断（有或没有内分泌治疗）后 1 至 3 周进行，如果因疾病进展而开始，则在紫杉醇加双重 HER2 阻断完成后 2 至 3 周进行。
手术切除后，辅助治疗将根据研究者的选择和本协议范围之外的当地护理标准进行。
研究结束是在手术后 30 天（±14 天）进行安全随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
151
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Badajoz、西班牙、06071
- Hospital Universitario Infanta Cristina
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona、西班牙、08035
- Vall d'Hebron University Hospital
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Barcelona、西班牙
- Instituto Dexeus
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Cáceres、西班牙、10003
- Hospital San Pedro De Alcantara
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Lleida、西班牙
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
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Madrid、西班牙、28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、西班牙
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Valencia、西班牙
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia、西班牙
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
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Alicante
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Torrevieja、Alicante、西班牙
- Hospital de Torrevieja
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Barcelona
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Hospitalet de Llobregat、Barcelona、西班牙
- Institut Catala d'Oncologia Hospitalet
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Terrassa、Barcelona、西班牙
- Hospital Mútua de Terrassa
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Castellón
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Castelló de la Plana、Castellón、西班牙
- Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón
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Galicia
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Santiago de Compostela、Galicia、西班牙
- Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
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Islas Baleares
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Palma de Mallorca、Islas Baleares、西班牙
- Hospital Universitario Son Espases
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Palma de Mallorca、Islas Baleares、西班牙
- Hospital Son Llatzer
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Madrid
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Fuenlabrada、Madrid、西班牙
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
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Murcia
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El Palmar、Murcia、西班牙
- Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
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Tarragona
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Reus、Tarragona、西班牙
- Hospital Universitario Sant Joan de Reus
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Valencia
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Xàtiva、Valencia、西班牙、46800
- Hospital Luis Alcanyís de Xàtiva
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
女性
描述
纳入标准：
- 开始特定协议程序之前的书面知情同意
- 适合初次根治性手术的未经治疗的浸润性乳腺癌（I-IIIA 期）
- 经组织学证实的浸润性乳腺癌，具有以下所有特征：原发肿瘤最大直径≥1 cm，cN0-2，无远处转移证据（M0）
- 由 ASCO/CAP 指南定义的集中评估的 HER2 阳性浸润性乳腺癌
- 女性患者
- 年龄≥18岁
- ECOG 体能状态 0 或 1
- 足够的器官功能定义为：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 × 109/L，血红蛋白 (Hgb) ≥10 g/dL，血小板 >100 000/mm3，肌酐 ≤1.6 mg/dL，ALT 和 AST ≤2.5 × ULN , 碱性磷酸酶 ≤5 ULN，总胆红素 ≤1.5 mg/dL，通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描测量的基线 LVEF ≥50%
- 具有生育能力的绝经前妇女（生理上有生育能力的妇女）和绝经后不到 12 个月的妇女的 β-HCG 妊娠试验（血清）阴性。 从生物学上能够生育的所有受试者必须同意并承诺从给予第一剂研究产品前 2 周到最后一剂研究产品后 28 天使用可靠的避孕方法
- 不存在任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会学或地理条件
- 对于多灶性肿瘤（定义为在乳房的同一象限内存在两个或多个肿瘤灶），最大病灶必须≥ 1 cm，并且必须为所有后续肿瘤评估指定“目标病灶”。 在所有肿瘤病灶中，应将 HER2 状态记录为阳性
- 有足够的肿瘤样本或有可能进行新的活组织检查以进行 PAM50 分析
排除标准：
- III 期不能手术的乳腺癌或已知的转移性疾病
- 包括紫杉烷类和蒽环类在内的前期化疗被临床判断为适合作为最佳新辅助治疗的患者
- 浸润性乳腺癌既往化疗、放疗或手术，对侧乳房肿瘤切除除外，前提是患者之前未接受过辅助放疗或化疗
- 除充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、原位黑色素瘤或原位宫颈癌外，同时患有第二恶性肿瘤的受试者。 患有其他非乳腺恶性肿瘤的受试者必须至少 5 年无病
- 对任何研究或治疗化合物或其掺入物质的已知或疑似超敏反应
- 并发充血性心力衰竭或 LVEF <50%
- 具有临床意义（即 活动）心血管疾病，包括脑血管意外（入组前 <6 个月）、不稳定型心绞痛、入组前 6 个月内发生心肌梗死、未控制的高血压（收缩压 >150 mmHg 和/或舒张压 >100 mmHg）或高危未控制的心律失常
- 未控制的糖尿病、活动性消化性溃疡病或未控制的癫痫
- 入组时活动性不受控制的感染
- 根据研究者的判断，可能会干扰研究进行、反应评估或知情同意的重大合并症史
- 同时或在入组前 30 天内使用任何研究药物或参与另一项治疗性临床试验
- 怀孕或哺乳期患者
- 不能或不愿采取避孕措施的育龄妇女
- 无法或不愿遵守研究方案或与研究者充分合作
- 吸收不良综合征，严重影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除术。 患有溃疡性结肠炎的受试者也被排除在外
- 同步新辅助癌症治疗（化学疗法、放射疗法、免疫疗法、试验疗法以外的生物疗法）
- 同时使用 CYP3A4 抑制剂或诱导剂
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：双 HER2 阻断
在总共 18 周的时间里，HR 阴性患者将接受双重阻断，包括每日 1000 毫克的拉帕替尼和负荷剂量为 8 毫克/公斤的曲妥珠单抗，然后每 3 周服用 6 毫克/公斤。
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其他名称：
其他名称：
仅当 US 在第 6 周观察到肿瘤进展时才给药
其他名称：
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实验性的：双重 HER2 阻断加内分泌治疗
在总共 18 周的时间里，HR 阳性患者将接受来曲唑（每天 2.5 毫克）或他莫昔芬（每天 20 毫克），同时进行双重阻断，包括每日 1000 毫克的拉帕替尼和负荷剂量为 8 毫克/千克的曲妥珠单抗，随后每 3 周 6 mg/kg。
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其他名称：
其他名称：
仅当 US 在第 6 周观察到肿瘤进展时才给药
其他名称：
来曲唑或他莫昔芬将根据患者的更年期情况开处方
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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pCRB 对所有患者在手术时使用拉帕替尼和曲妥珠单抗双重 HER2 阻断，由 PAM50 HER2-E 亚型预测
大体时间：手术时
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PAM50 HER2-E 与非 HER2-E 病例在手术时通过拉帕替尼和曲妥珠单抗双重 HER2 阻断实现 pCRB 的比较
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手术时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在手术时，所有患者的乳房和腋窝 (pCRBL) 对拉帕替尼和曲妥珠单抗双重 HER2 阻断的病理完全反应，由 PAM50 HER2-E 亚型预测
大体时间：手术时
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PAM50 HER2-E 与非 HER2-E 病例在手术时通过拉帕替尼和曲妥珠单抗双重 HER2 阻断实现 pCRBL 的比较
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手术时
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在所有患者中，在手术时，由 PAM50 HER2-E 亚型预测的乳腺癌残余负荷 (RCB) 与拉帕替尼和曲妥珠单抗双重 HER2 阻断
大体时间：手术时
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手术时使用拉帕替尼和曲妥珠单抗双重 HER2 阻断后 PAM50 HER2-E 病例与 RCB 状态（0-I 对比 II-III）的相关性
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手术时
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PAM50 非 Luminal A/B（组合）亚型中 Ki67 阳性细胞百分比的变化
大体时间：第 14 天
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双重 HER2 阻断加内分泌治疗 14 天后 Luminal 与非 Luminal 亚型中 Ki67 阳性细胞百分比变化的比较
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第 14 天
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所有患者、HR 阴性和 HR 阳性患者的基因表达变异
大体时间：第 14 天
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比较整个研究人群中基因表达从基线到第 14 天的显着变化，并分别比较 HR 阴性和 HR 阳性患者的基因表达变化
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第 14 天
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作为连续变量的 PAM50 HER2-E 质心与乳房 pCR 和/或 RCB 之间的相关性与手术时拉帕替尼和曲妥珠单抗双重 HER2 阻断
大体时间：手术时
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手术时
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鉴定 PAM50 亚型以外的其他基因表达特征，预测 pCR 和/或 RCB 在手术时用拉帕替尼和曲妥珠单抗双重 HER2 阻断
大体时间：手术时
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在所有患者以及患有 HR 阳性和 HR 阴性疾病的患者中
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手术时
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PAM50 复发风险 (ROR) 评分及其预测乳房 pCR 和/或 RCB 的能力，以在所有患者和 HR 阳性和 HR 阴性疾病患者中进行手术时使用拉帕替尼和曲妥珠单抗双重 HER2 阻断
大体时间：手术时
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手术时使用拉帕替尼和曲妥珠单抗双重 HER2 阻断后 PAM50 ROR 与 pCR 和/或 RCB 之间的相关性
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手术时
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PAM50 HER-2 亚型（PAM50 HER2-E 特征）作为连续变量预测 HR 阳性疾病患者和 HR 阴性疾病患者手术时 pCRB 对双重 HER2 阻断的能力
大体时间：手术时
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手术时
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双重 HER2 阻断后第 0 天到第 14 天的基因表达变化预测所有患者以及 HR 阳性和 HR 阴性疾病患者的 pCRB
大体时间：第 14 天
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双重 HER2 阻断治疗后与 pCRB 或 RCB 相关的基因表达变化的鉴定
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第 14 天
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拉帕替尼联合曲妥珠单抗联合或不联合内分泌治疗在新辅助治疗中的不良事件 (AE) 频率
大体时间：手术后 30 天（+/-14 天）
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不良事件 (AE) 的频率（由 CTCAE v.4.03 评估），包括以下参数：
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手术后 30 天（+/-14 天）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 学习椅：Antonio Llombart, MD, PhD、Hospital Arnau de Vilanova de Valencia
- 学习椅：Aleix Prat, MD, PhD、Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO)
- 学习椅：Javier Cortés, MD, PhD、Vall d'Hebron University Hospital
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012 Oct 4;490(7418):61-70. doi: 10.1038/nature11412. Epub 2012 Sep 23.
- Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9. Epub 2011 Dec 6.
- Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, de Azambuja E, Aura C, Gomez H, Dinh P, Fauria K, Van Dooren V, Aktan G, Goldhirsch A, Chang TW, Horvath Z, Coccia-Portugal M, Domont J, Tseng LM, Kunz G, Sohn JH, Semiglazov V, Lerzo G, Palacova M, Probachai V, Pusztai L, Untch M, Gelber RD, Piccart-Gebhart M; NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61847-3. Epub 2012 Jan 17. Erratum In: Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):616. Dosage error in published abstract; MEDLINE/PubMed abstract corrected.
- Rimawi MF, Mayer IA, Forero A, Nanda R, Goetz MP, Rodriguez AA, Pavlick AC, Wang T, Hilsenbeck SG, Gutierrez C, Schiff R, Osborne CK, Chang JC. Multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: TBCRC 006. J Clin Oncol. 2013 May 10;31(14):1726-31. doi: 10.1200/JCO.2012.44.8027. Epub 2013 Apr 8.
- Prat A, Parker JS, Fan C, Perou CM. PAM50 assay and the three-gene model for identifying the major and clinically relevant molecular subtypes of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Aug;135(1):301-6. doi: 10.1007/s10549-012-2143-0. Epub 2012 Jul 3.
- Nuciforo P, Pascual T, Cortes J, Llombart-Cussac A, Fasani R, Pare L, Oliveira M, Galvan P, Martinez N, Bermejo B, Vidal M, Pernas S, Lopez R, Munoz M, Garau I, Manso L, Alarcon J, Martinez E, Rodrik-Outmezguine V, Brase JC, Villagrasa P, Prat A, Holgado E. A predictive model of pathologic response based on tumor cellularity and tumor-infiltrating lymphocytes (CelTIL) in HER2-positive breast cancer treated with chemo-free dual HER2 blockade. Ann Oncol. 2018 Jan 1;29(1):170-177. doi: 10.1093/annonc/mdx647.
- Llombart-Cussac A, Cortes J, Pare L, Galvan P, Bermejo B, Martinez N, Vidal M, Pernas S, Lopez R, Munoz M, Nuciforo P, Morales S, Oliveira M, de la Pena L, Pelaez A, Prat A. HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):545-554. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30021-9. Epub 2017 Feb 24.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年10月1日
初级完成 (实际的)
2016年6月1日
研究完成 (实际的)
2017年12月1日
研究注册日期
首次提交
2013年10月25日
首先提交符合 QC 标准的
2013年10月25日
首次发布 (估计)
2013年10月31日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年9月19日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年9月18日
最后验证
2018年9月1日
更多信息
与本研究相关的术语
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其他研究编号
- SOLTI-1114
- 2013-001036-22 (EudraCT编号)
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