2型糖尿病患者におけるアンレキサノクスとプラセボの有効性

この提案は、新しい仮説を評価するための概念研究の臨床的証明に焦点を当てています。 肥満につながる過剰栄養は、インスリンによって促進される過剰なエネルギー貯蔵の状態を表していることを提案します。 過度のエネルギー貯蔵のストレスは、脂肪組織の生成と肝臓の炎症を含む一連の恒常性応答を開始します。これには、インスリン抵抗性を誘導することによって脂肪と肝臓のエネルギー貯蔵をブロックする炎症誘発性サイトカインの分泌が含まれます。肝細胞。 しかし、私たちの最近のデータは、炎症自体が二次的なフィードバック ループによって打ち消されていることを示唆しており、これを「抗炎症」と呼んでいます。 このプロセスが炎症を抑制し、炎症を低レベルに維持することを提案します. 同時に、抗炎症は、インスリンに依存しない方法で、エネルギー貯蔵の増加と利用の減少を介してエネルギー保存も促進します. 非標準的な IkB キナーゼである Ikke と TBK1 は、ポジティブなエネルギー バランスをサポートしながら、フィードバックが炎症経路を阻害する「抗炎症性」キナーゼであるという仮説を立てています。

この仮説は、人間の被験者でどのように対処できますか? 炎症を軽減することによりインスリン抵抗性を改善することを目的として、多くの臨床試験がすでに開始されています。 これらの多くは、単一のサイトカインまたは TNFa、IL1、MCP1 (CCR2 アンタゴニスト) などのそれらの受容体の遮断に焦点を当てています。 これらの試験の記録はまちまちですが、肥満の間に誘発される炎症経路の複雑さは、単一のサイトカインのみの阻害では十分ではない可能性が高いことを示唆しています. さらに、多数の研究が肥満誘発性炎症におけるＮＦｋＢ経路を示唆しているため、ＮＦｋＢ阻害剤が企図されてきた。 サルサレートはもともと、NFkB を遮断し、炎症を遮断するという認識された活性のために蘇生されました。 しかし、この薬の臨床研究は有望ではあるものの、正確にはサルサレートがどのように機能するか、その標的は何か、実際に NFkB 阻害剤として機能するかどうかは議論の余地があります (最近のデータは、AMPK の活性化を介して作用する可能性があることを示しています)。

ここでは、ミシガン大学で行われた学術的な共同創薬努力の結果である新しい潜在的な治療薬について説明します。 インスリン抵抗性とマクロファージの活性化における NFkB の役割の解明に関する我々の研究は、肥満と 2 型糖尿病の治療的介入の潜在的な標的として Ikke と TBK1 を特定することにつながりました。 これらのキナーゼの阻害剤を検索するハイスループットスクリーニングを実行し、承認された薬物のコレクションを含む 175,000 の化合物のグループを評価しました。 興味深いことに、発見された最も強力で特異的な阻害剤はアンレキサノクスでした。もともと喘息とアレルギー性鼻炎の治療のために日本で開発され、後にアフタ性潰瘍のために米国で開発された古い薬ですが、作用機序はよく理解されていません. 1987 年から使用されており、好ましい副作用プロファイルがあります。

このプロトコルは、2型糖尿病および肥満の治療のためのAmlexanoxの転用の可能性を評価するための概念研究の最初の証明です。 同時に、IKKe と TBK1 が長期にわたる過栄養時に、正のエネルギー バランスを維持し、インスリン抵抗性をサポートする上で重要な役割を果たしている可能性があるという仮説を検証したいと考えています。 最後に、これらの研究は、2型糖尿病の治療に有用な新しい化学物質の将来の開発のための薬物標的として、これら2つのプロテインキナーゼの有効性に関する貴重な洞察も提供します. したがって、私たちの具体的な目標は

1. アンレキサノクス治療は、2型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満の測定値を改善しますか? この問題に対処するために、二重盲検プラセボ対照の概念実証研究で、臨床的な 2 型糖尿病およびグレード 1/2 肥満 (BMI 27 ～ 45 kg/m2) の患者を 3 か月間治療する予定です。 2 型糖尿病の慢性合併症による重度の末端臓器損傷の証拠がなく、メトホルミンおよび/または DPPIV 阻害剤を服用しているか、投薬を受けておらず、高血糖 (HbA1c>6.5% および < 10.0%)。 これらの患者は、プラセボまたはアムレキサノクス経口錠剤のいずれかで 2 週間 25 mg PO tid の開始用量で治療され、その後 50 mg PO tid の用量まで滴定されます (ヒトの喘息の治療に使用される用量と同等の血清濃度につながる用量)。げっ歯類の研究で代謝的に有効な用量まで）治療期間の残りの部分。 HbA1c は、この研究の主要なエンドポイントとしてターゲットにされています。 空腹時脂質プロファイル、血漿インスリン、HOMA-IR、炎症の臨床マーカー、およびアディポサイトカイン プロファイルは、ベースライン、6 週間および 12 週間で関心のある他のパラメーターとして測定されます。 インスリン分泌とインスリン感受性は、混合食事テストを使用して調査されます。 体重も重要ですが、この研究では副次的なエンドポイントです。 ベースラインと12週間で、DEXAを使用して、間接熱量測定と全身組成で安静時のエネルギー消費を決定します。 CBCによる安全性モニタリング、包括的な代謝生化学、CPKおよび尿分析は、1、2、4、6、および12週間で行われ、尿中アルブミンはベースラインおよび12週間で行われます。 安全性と有効性の測定は、薬物が中止されてから 4 週間後にも繰り返されます。
2. アンレキサノクス治療は肥満患者のNAFLDの測定値を改善しますか? 上記の目的で概説した臨床概念実証研究のすべての参加者は、ベースライン時および研究の 3 か月後に、MRI および MR 分光法を使用して、肝臓の脂肪症の程度について研究されます。
3. アンレキサノクスによる 2 型糖尿病患者の治療のためのバイオマーカーの開発。 血液中および脂肪組織サンプル中の IKKe および TBK1 の標的であることが知られているタンパク質のリン酸化を評価します。 リン酸化特異的抗体を使用して、エネルギー代謝や NFkB のフィードバック阻害に関与する標的の制御を評価します。 これらの研究は、発見または設計される同じ薬剤またはより強力な薬剤を使用して、ヒトにおける IKKe および TBK1 の代謝関連性を調査する将来の評価への道を開くでしょう。