Účinnost Amlexanoxu vs. Placebo u pacientů s diabetem 2. typu

Tento návrh se zaměřuje na klinický důkaz koncepční studie k vyhodnocení nové hypotézy. Navrhujeme, že nadměrná výživa vedoucí k obezitě představuje stav nadměrného ukládání energie podporované inzulínem. Stres z nadměrného ukládání energie iniciuje soubor homeostatických reakcí, které zahrnují tvorbu tukové tkáně a zánět jater, což zahrnuje sekreci prozánětlivých cytokinů, které blokují ukládání energie v tuku a játrech indukcí inzulínové rezistence, čímž se zmírňuje stres na adipocytech a játrech. hepatocyt. Naše nedávná data však naznačují, že zánětu samotnému se brání sekundární zpětnovazební smyčka, kterou jsme nazvali „protizánět“. Navrhujeme, aby tento proces udržoval zánět pod kontrolou a zajistil, že bude udržován na nízké úrovni. Současně protizánět také podporuje úsporu energie prostřednictvím zvýšeného ukládání energie a sníženého využití způsobem, který je nezávislý na inzulínu. Předpokládáme, že nekanonické IkB kinázy Ikke a TBK1 jsou "protizánětlivé" kinázy, které zpětně inhibují zánětlivé dráhy a zároveň pomáhají podporovat pozitivní energetickou bilanci.

Jak lze tuto hypotézu řešit u lidských subjektů? Již byla zahájena řada klinických studií se záměrem zlepšit inzulinovou rezistenci zmírněním zánětu. Mnohé z nich se zaměřily na blokádu jednotlivých cytokinů nebo jejich receptorů, jako jsou TNFa, IL1 a MCP1 (antagonista CCR2). Zatímco záznamy o těchto studiích jsou smíšené, složitost zánětlivých cest vyvolaných během obezity naznačuje, že inhibice pouze jednoho cytokinu pravděpodobně nebude dostatečná. Navíc, protože četné studie prokázaly účast NFkB na zánětu vyvolaném obezitou, byly uvažovány inhibitory NFkB. Salsalát byl původně resuscitován kvůli jeho vnímané aktivitě blokovat NFkB a tím blokovat zánět. Nicméně, ačkoli klinické studie tohoto léku byly slibné, přesně to, jak salsalát funguje, jaký je jeho cíl a zda skutečně funguje jako inhibitor NFkB, zůstává kontroverzní (nedávné údaje naznačují, že může působit prostřednictvím aktivace AMPK).

Popisujeme zde nové potenciální terapeutické činidlo, které je výsledkem akademického společného úsilí o objevování léků prováděného na University of Michigan. Naše studie o objasnění role NFkB v inzulínové rezistenci a aktivaci makrofágů vedly k identifikaci Ikke a TBK1 jako potenciálních cílů pro terapeutickou intervenci u obezity a diabetu 2. typu. Provedli jsme vysoce výkonný screening, který hledal inhibitory těchto kináz, přičemž jsme hodnotili skupinu 175 000 sloučenin, které zahrnovaly sbírku schválených léků. Je zajímavé, že nejúčinnějším a specifickým objeveným inhibitorem byl amlexanox; starší lék původně vyvinutý v Japonsku pro léčbu astmatu a alergické rýmy a později v USA pro afty, ale bez dobře pochopeného mechanismu účinku. Používá se od roku 1987 a má příznivý profil vedlejších účinků.

Tento protokol je prvním důkazem koncepční studie k vyhodnocení možného opětovného použití Amlexanoxu pro léčbu diabetu 2. typu a obezity. Zároveň doufáme, že otestujeme hypotézu, že IKKe a TBK1 mohou být důležitými hráči při udržování pozitivní energetické bilance a také při podpoře inzulinové rezistence při dlouhodobé nadměrné výživě. Konečně, tyto studie také poskytnou cenný pohled na platnost těchto dvou proteinkináz jako cílů léčiv pro budoucí vývoj nových chemických entit užitečných při léčbě diabetu 2. typu. Proto jsou naše specifické cíle

1. Zlepšuje léčba amlexanoxem ukazatele diabetu 2. typu, inzulínové rezistence a obezity? K vyřešení této otázky máme v úmyslu léčit pacienty s klinickým diabetem 2. typu a obezitou 1/2 stupně (BMI 27 až 45 kg/m2) po dobu 3 měsíců ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii proof of concept. Zařadíme 40 pacientů bez známek závažného poškození koncových orgánů v důsledku chronických komplikací diabetu 2. typu, kteří také užívají metformin a/nebo inhibitory DPPIV nebo neužívají žádné léky, kteří mají také jasné známky hyperglykémie (HbA1c>6,5 % a < 10,0 %). Tito pacienti budou léčeni buď placebem, nebo perorálními tabletami Amlexanox v počáteční dávce 25 mg PO třikrát denně po dobu 2 týdnů a poté titrována až na dávku 50 mg PO třikrát denně (dávky používané k léčbě astmatu u lidí a vedoucí ke srovnatelným sérovým koncentracím na metabolicky účinné dávky ve studiích na hlodavcích) po zbytek terapeutického období. HbA1c je v této studii cílem jako primární cílový bod. Jako další sledované parametry budou měřeny lipidové profily nalačno, plazmatický inzulín, HOMA-IR, klinické markery zánětu a adipocytokinové profily na začátku studie, 6 týdnů a 12 týdnů. Sekrece inzulínu a také citlivost na inzulín budou zkoumány pomocí testu se smíšeným jídlem. Hmotnost je v této studii také důležitým, ale sekundárním koncovým bodem. Stanovíme klidový energetický výdej nepřímou kalorimetrií a celkovou tělesnou skladbu pomocí DEXA na začátku a 12. týdnu. Monitorování bezpečnosti pomocí CBC, komplexní metabolická biochemie, CPK a analýzy moči budou prováděny v 1., 2., 4., 6. a 12. týdnu a albumin v moči na začátku a 12. týdnu. Měření bezpečnosti a účinnosti se bude opakovat také 4 týdny po vysazení léku.
2. Zlepšuje léčba amlexanoxem měření NAFLD u obézních pacientů? U všech účastníků klinické studie prokazující koncepci nastíněné v cíli výše bude studován stupeň steatózy v játrech s použitím MRI a MR spektroskopie na začátku a po 3 měsících studie.
3. Vývoj biomarkerů pro léčbu pacientů s diabetem 2. typu pomocí amlexanoxu. Budeme hodnotit fosforylaci proteinů, o kterých je známo, že jsou cíli IKKe a TBK1 ve vzorcích krve a tukové tkáně. Fosfo-specifické protilátky využijeme k hodnocení regulace cílů, které hrají roli v energetickém metabolismu a také ve zpětnovazební inhibici NFkB. Tyto studie připraví cestu pro budoucí hodnocení zkoumající metabolickou relevanci IKKe a TBK1 u lidí s použitím stejného nebo silnějšího činidla, které bude objeveno nebo navrženo.