Efficacité de l'amlexanox par rapport au placebo chez les patients diabétiques de type 2

Cette proposition se concentre sur une étude clinique de preuve de concept pour évaluer une nouvelle hypothèse. Nous proposons que la suralimentation, conduisant à l'obésité, représente un état de stockage d'énergie excessif favorisé par l'insuline. Le stress d'un stockage d'énergie excessif initie un ensemble de réponses homéostatiques qui comprend la génération d'inflammation du tissu adipeux et du foie, qui implique la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires qui bloquent le stockage d'énergie dans la graisse et le foie en induisant une résistance à l'insuline, soulageant ainsi le stress sur l'adipocyte et hépatocyte. Cependant, nos données récentes suggèrent que l'inflammation elle-même est contrée par une boucle de rétroaction secondaire, que nous avons appelée « contre-inflammation ». Nous proposons que ce processus contrôle l'inflammation, en veillant à ce qu'elle soit maintenue à de faibles niveaux. Dans le même temps, la contre-inflammation favorise également la conservation de l'énergie via un stockage d'énergie accru et une utilisation réduite d'une manière indépendante de l'insuline. Nous émettons l'hypothèse que les kinases IkB non canoniques Ikke et TBK1 sont des kinases "contre-inflammatoires" qui inhibent par rétroaction les voies inflammatoires tout en aidant à soutenir un bilan énergétique positif.

Comment aborder cette hypothèse chez des sujets humains ? Un certain nombre d'essais cliniques ont déjà été lancés dans le but d'améliorer la résistance à l'insuline en atténuant l'inflammation. Beaucoup d'entre eux se sont concentrés sur le blocage de cytokines uniques ou de leurs récepteurs tels que TNFa, IL1 et MCP1 (antagoniste du CCR2). Bien que les résultats de ces essais soient mitigés, la complexité des voies inflammatoires déclenchées au cours de l'obésité suggère que l'inhibition d'une seule cytokine n'est probablement pas suffisante. De plus, étant donné que de nombreuses études ont impliqué la voie NFkB dans l'inflammation induite par l'obésité, des inhibiteurs de NFkB ont été envisagés. Le salsalate a été initialement ressuscité en raison de son activité perçue pour bloquer le NFkB et donc pour bloquer l'inflammation. Cependant, bien que les études cliniques sur ce médicament aient été prometteuses, le fonctionnement précis du salsalate, sa cible et sa fonction réelle d'inhibiteur de NFkB restent controversés (des données récentes indiquent qu'il peut agir via l'activation de l'AMPK).

Nous décrivons ici un nouvel agent thérapeutique potentiel qui est le résultat d'un effort de découverte de médicaments en collaboration universitaire mené à l'Université du Michigan. Nos études visant à élucider le rôle du NFkB dans la résistance à l'insuline et l'activation des macrophages ont conduit à l'identification d'Ikke et de TBK1 comme cibles potentielles pour une intervention thérapeutique dans l'obésité et le diabète de type 2. Nous avons effectué un criblage à haut débit à la recherche d'inhibiteurs de ces kinases, évaluant un groupe de 175 000 composés comprenant une collection de médicaments approuvés. Fait intéressant, l'inhibiteur le plus puissant et le plus spécifique découvert était l'amlexanox ; un médicament plus ancien développé à l'origine au Japon pour le traitement de l'asthme et de la rhinite allergique, et plus tard aux États-Unis pour les ulcères aphteux, mais sans mécanisme d'action bien compris. Il est utilisé depuis 1987 et présente un profil d'effets secondaires favorable.

Ce protocole est la première étude de preuve de concept visant à évaluer la possible réutilisation de l'Amlexanox pour le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité. Parallèlement, nous espérons tester l'hypothèse selon laquelle IKKe et TBK1 pourraient être des acteurs importants dans le maintien d'un bilan énergétique positif, ainsi que dans le soutien de la résistance à l'insuline, lors d'une suralimentation prolongée. Enfin, ces études fourniront également des informations précieuses sur la validité de ces deux protéines kinases en tant que cibles médicamenteuses pour le développement futur de nouvelles entités chimiques utiles dans le traitement du diabète de type 2. Par conséquent, nos objectifs spécifiques sont

1. Le traitement à l'amlexanox améliore-t-il les mesures du diabète de type 2, de la résistance à l'insuline et de l'obésité ? Pour répondre à cette question, nous avons l'intention de traiter des patients atteints de diabète clinique de type 2 et d'obésité de grade 1/2 (IMC de 27 à 45 kg/m2) pendant une période de 3 mois dans une étude de preuve de concept en double aveugle contrôlée par placebo. Nous allons recruter 40 patients sans preuve de lésions graves des organes cibles dues à des complications chroniques du diabète de type 2 qui sont également sous metformine et/ou inhibiteurs de la DPPIV ou aucun médicament, qui ont également des preuves claires d'hyperglycémie (HbA1c> 6,5 % et < 10,0 %). Ces patients seront traités soit par placebo, soit par Amlexanox comprimés oraux à une dose initiale de 25 mg PO tid pendant 2 semaines puis titrés jusqu'à une dose de 50 mg PO tid (doses utilisées pour traiter l'asthme chez l'homme et conduisant à des concentrations sériques comparables à des doses métaboliquement efficaces dans les études sur les rongeurs) pour le reste de la période de traitement. L'HbA1c est ciblée comme critère d'évaluation principal dans cette étude. Les profils lipidiques à jeun, l'insuline plasmatique, l'HOMA-IR, les marqueurs cliniques de l'inflammation et les profils des adipocytokines seront mesurés comme d'autres paramètres d'intérêt au départ, 6 semaines et 12 semaines. La sécrétion d'insuline ainsi que la sensibilité à l'insuline seront sondées à l'aide d'un test de repas mixtes. Le poids est également un critère important mais secondaire dans cette étude. Nous déterminerons la dépense énergétique au repos avec une calorimétrie indirecte et la composition corporelle totale à l'aide de DEXA au départ et à 12 semaines. Une surveillance de la sécurité avec CBC, une biochimie métabolique complète, des analyses de CPK et d'urine seront entreprises à 1, 2, 4, 6 et 12 semaines, et l'albumine urinaire au départ et à 12 semaines. Les mesures de sécurité et d'efficacité seront également répétées 4 semaines après l'arrêt du médicament.
2. Le traitement à l'amlexanox améliore-t-il les mesures de la NAFLD chez les patients obèses ? Tous les participants à l'étude clinique de preuve de concept décrite dans l'objectif ci-dessus seront étudiés pour le degré de stéatose dans le foie avec l'utilisation de l'IRM et de la spectroscopie IRM au départ et à 3 mois de l'étude.
3. Développement de biomarqueurs pour le traitement des patients diabétiques de type 2 par l'amlexanox. Nous évaluerons la phosphorylation de protéines connues pour être des cibles de IKKe et TBK1 dans des échantillons de sang et de tissu adipeux. Nous utiliserons des anticorps phospho-spécifiques pour évaluer la régulation de cibles jouant un rôle dans le métabolisme énergétique, ainsi que dans la rétro-inhibition du NFkB. Ces études ouvriront la voie à de futures évaluations sondant la pertinence métabolique de IKKe et TBK1 chez l'homme en utilisant le même agent ou des agents plus puissants à découvrir ou à concevoir.