Wirksamkeit von Amlexanox vs. Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Dieser Vorschlag konzentriert sich auf eine klinische Proof-of-Concept-Studie zur Bewertung einer neuartigen Hypothese. Wir schlagen vor, dass Überernährung, die zu Fettleibigkeit führt, einen Zustand übermäßiger Energiespeicherung darstellt, der durch Insulin gefördert wird. Der Stress durch übermäßige Energiespeicherung löst eine Reihe von homöostatischen Reaktionen aus, darunter die Bildung von Fettgewebe und Leberentzündungen, die die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen beinhalten, die die Energiespeicherung in Fett und Leber blockieren, indem sie eine Insulinresistenz induzieren, wodurch der Stress auf die Adipozyten reduziert wird und Hepatozyt. Unsere jüngsten Daten deuten jedoch darauf hin, dass der Entzündung selbst durch eine sekundäre Rückkopplungsschleife entgegengewirkt wird, die wir als "Gegenentzündung" bezeichnet haben. Wir schlagen vor, dass dieser Prozess die Entzündung in Schach hält und sicherstellt, dass sie auf einem niedrigen Niveau gehalten wird. Gleichzeitig fördert die Entzündungshemmung auch die Energieeinsparung durch erhöhte Energiespeicherung und verringerte Nutzung auf insulinunabhängige Weise. Wir nehmen an, dass die nicht-kanonischen IkB-Kinasen Ikke und TBK1 „entzündungshemmende“ Kinasen sind, die Entzündungswege durch Feedback hemmen und gleichzeitig helfen, eine positive Energiebilanz zu unterstützen.

Wie kann diese Hypothese bei menschlichen Subjekten angegangen werden? Eine Reihe klinischer Studien wurden bereits mit dem Ziel initiiert, die Insulinresistenz durch Entzündungsdämpfung zu verbessern. Viele davon haben sich auf die Blockade einzelner Zytokine oder ihrer Rezeptoren wie TNFa, IL1 und MCP1 (CCR2-Antagonist) konzentriert. Während die Aufzeichnungen zu diesen Studien gemischt sind, deutet die Komplexität der Entzündungswege, die während der Fettleibigkeit ausgelöst werden, darauf hin, dass die Hemmung nur eines einzigen Zytokins wahrscheinlich nicht ausreichend ist. Da außerdem zahlreiche Studien den NFkB-Weg mit Fettleibigkeits-induzierten Entzündungen in Verbindung gebracht haben, wurden NFkB-Inhibitoren in Betracht gezogen. Salsalat wurde ursprünglich aufgrund seiner wahrgenommenen Aktivität zur Blockierung von NFkB und damit zur Blockierung von Entzündungen wiederbelebt. Obwohl klinische Studien zu diesem Medikament vielversprechend waren, bleibt jedoch umstritten, wie Salsalat genau wirkt, was sein Ziel ist und ob es tatsächlich als NFkB-Hemmer wirkt (jüngste Daten deuten darauf hin, dass es über die Aktivierung von AMPK wirken könnte).

Wir beschreiben hier einen neuen potenziellen therapeutischen Wirkstoff, der das Ergebnis einer akademischen gemeinsamen Arzneimittelentdeckungsbemühung ist, die an der University of Michigan durchgeführt wurde. Unsere Studien zur Aufklärung der Rolle von NFkB bei der Insulinresistenz und Makrophagenaktivierung führten zur Identifizierung von Ikke und TBK1 als potenzielle Ziele für therapeutische Interventionen bei Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes. Wir führten ein Hochdurchsatz-Screening durch, um nach Inhibitoren dieser Kinasen zu suchen, und bewerteten eine Gruppe von 175.000 Verbindungen, darunter eine Sammlung zugelassener Medikamente. Interessanterweise war Amlexanox der stärkste und spezifischste entdeckte Inhibitor; ein älteres Medikament, das ursprünglich in Japan für die Behandlung von Asthma und allergischer Rhinitis und später in den USA für aphthöse Geschwüre entwickelt wurde, jedoch ohne einen gut verstandenen Wirkmechanismus. Es wird seit 1987 verwendet und hat ein günstiges Nebenwirkungsprofil.

Dieses Protokoll ist die erste Proof-of-Concept-Studie zur Bewertung der möglichen Umnutzung von Amlexanox zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit. Gleichzeitig hoffen wir, die Hypothese zu testen, dass IKKe und TBK1 wichtige Akteure bei der Aufrechterhaltung einer positiven Energiebilanz und auch bei der Unterstützung der Insulinresistenz während längerer Überernährung sein könnten. Schließlich werden diese Studien auch wertvolle Einblicke in die Gültigkeit dieser beiden Proteinkinasen als Arzneimittelziele für die zukünftige Entwicklung neuer chemischer Substanzen liefern, die bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes nützlich sind. Daher sind unsere spezifischen Ziele

1. Verbessert die Behandlung mit Amlexanox die Messwerte von Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz und Fettleibigkeit? Um diese Frage zu beantworten, beabsichtigen wir, Patienten mit klinischem Typ-2-Diabetes und Adipositas Grad 1/2 (BMI 27 bis 45 kg/m2) über einen Zeitraum von 3 Monaten in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Proof-of-Concept-Studie zu behandeln. Wir werden 40 Patienten ohne Anzeichen einer schweren Endorganschädigung durch chronische Komplikationen von Typ-2-Diabetes aufnehmen, die auch Metformin und/oder DPPIV-Hemmer oder keine Medikamente einnehmen und die auch eindeutige Anzeichen einer Hyperglykämie (HbA1c > 6,5 % und < 10,0 %). Diese Patienten werden entweder mit Placebo oder Amlexanox-Tabletten zum Einnehmen mit einer Anfangsdosis von 25 mg p.o. 3-mal täglich über 2 Wochen behandelt und dann bis zu einer Dosis von 50 mg p.o zu metabolisch wirksamen Dosen in Studien an Nagetieren) für den Rest des Therapiezeitraums. HbA1c wird in dieser Studie als primärer Endpunkt angestrebt. Nüchtern-Lipidprofile, Plasmainsulin, HOMA-IR, klinische Entzündungsmarker und Adipozytokinprofile werden als weitere interessierende Parameter zu Studienbeginn, nach 6 Wochen und nach 12 Wochen gemessen. Die Insulinsekretion sowie die Insulinsensitivität werden mit einem gemischten Mahlzeitentest untersucht. Das Gewicht ist in dieser Studie ebenfalls ein wichtiger, aber sekundärer Endpunkt. Wir werden den Ruheenergieumsatz mit indirekter Kalorimetrie und die Gesamtkörperzusammensetzung mit DEXA zu Studienbeginn und nach 12 Wochen bestimmen. Eine Sicherheitsüberwachung mit CBC, umfassender metabolischer Biochemie, CPK und Urinanalysen wird nach 1, 2, 4, 6 und 12 Wochen und Urinalbumin zu Beginn und nach 12 Wochen durchgeführt. Sicherheits- und Wirksamkeitsmessungen werden ebenfalls 4 Wochen nach Absetzen des Medikaments wiederholt.
2. Verbessert die Behandlung mit Amlexanox die NAFLD-Messwerte bei adipösen Patienten? Alle Teilnehmer an der im oben genannten Ziel skizzierten klinischen Proof-of-Concept-Studie werden unter Verwendung von MRI und MR-Spektroskopie zu Studienbeginn und nach 3 Monaten der Studie auf den Grad der Steatose in der Leber untersucht.
3. Entwicklung von Biomarkern zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes durch Amlexanox. Wir werden die Phosphorylierung von Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie Ziele von IKKe und TBK1 sind, in Blut- und Fettgewebeproben untersuchen. Wir werden Phospho-spezifische Antikörper verwenden, um die Regulation von Targets zu evaluieren, die eine Rolle im Energiestoffwechsel und auch bei der Rückkopplungshemmung von NFkB spielen. Diese Studien werden den Weg für zukünftige Bewertungen ebnen, die die metabolische Relevanz von IKKe und TBK1 beim Menschen unter Verwendung des gleichen oder noch zu entdeckender oder zu entwickelnder potenterer Wirkstoffe untersuchen.