제2형 당뇨병 환자에서 Amlexanox 대 위약의 효능

이 제안은 새로운 가설을 평가하기 위한 개념 연구의 임상 증명에 중점을 둡니다. 우리는 비만으로 이어지는 영양 과잉이 인슐린에 의해 촉진되는 과도한 에너지 저장 상태를 나타낸다고 제안합니다. 과도한 에너지 저장의 스트레스는 지방 조직 및 간 염증 생성을 포함하는 일련의 항상성 반응을 시작합니다. 여기에는 인슐린 저항성을 유도하여 지방과 간의 에너지 저장을 차단하는 전 염증성 사이토카인의 분비가 포함되어 지방 세포에 대한 스트레스를 완화하고 간세포. 그러나 우리의 최근 데이터에 따르면 염증 자체는 우리가 "염증 반대"라고 부르는 이차 피드백 루프에 의해 반대됩니다. 우리는 이 과정이 염증을 억제하여 낮은 수준으로 유지되도록 할 것을 제안합니다. 동시에 항염증은 에너지 저장량 증가와 인슐린 비의존적 방식으로 활용도 감소를 통해 에너지 보존을 촉진합니다. 비정규 IkB 키나아제 Ikke 및 TBK1은 긍정적인 에너지 균형을 지원하는 데 도움이 되는 피드백이 염증 경로를 억제하는 "항염증성" 키나아제라는 가설을 세웁니다.

인간 피험자에서 이 가설을 어떻게 해결할 수 있습니까? 염증을 약화시켜 인슐린 저항성을 개선하려는 의도로 이미 많은 임상 시험이 시작되었습니다. 이들 중 다수는 단일 사이토카인 또는 TNFα, IL1 및 MCP1(CCR2 길항제)과 같은 수용체의 차단에 초점을 맞췄습니다. 이러한 시험에 대한 기록은 엇갈리지만, 비만 동안 유발되는 염증 경로의 복잡성은 단일 사이토카인의 억제만으로는 충분하지 않을 가능성이 있음을 시사합니다. 또한, 수많은 연구에서 비만 유발 염증에 NFkB 경로가 관련되어 있기 때문에 NFkB 억제제가 고려되었습니다. Salsalate는 원래 NFkB를 차단하여 염증을 차단하는 것으로 인식된 활동으로 인해 소생되었습니다. 그러나 이 약물에 대한 임상 연구가 유망했지만 살살레이트가 정확히 어떻게 작용하는지, 목표가 무엇인지, 실제로 NFkB 억제제 기능을 하는지 여부는 여전히 논란의 여지가 있습니다(최근 데이터는 살살레이트가 AMPK의 활성화를 통해 작용할 수 있음을 나타냄).

우리는 여기에서 미시간 대학에서 수행된 학문적 협력 약물 발견 노력의 결과인 새로운 잠재적 치료제를 설명합니다. 인슐린 저항성과 대식세포 활성화에서 NFkB의 역할을 설명하는 우리의 연구는 Ikke와 TBK1을 비만과 제2형 당뇨병에 대한 치료적 개입을 위한 잠재적 표적으로 식별하게 했습니다. 우리는 승인된 약물 모음을 포함하는 175,000개의 화합물 그룹을 평가하면서 이러한 키나아제의 억제제에 대한 높은 처리량 스크리닝을 수행했습니다. 흥미롭게도 발견된 가장 강력하고 특이적인 억제제는 amlexanox였습니다. 원래 일본에서 천식과 알레르기성 비염 치료를 위해 개발되었고 나중에 미국에서 아프타성 궤양 치료를 위해 개발되었지만 잘 알려진 작용 기전은 없는 오래된 약물입니다. 1987년부터 사용되어 왔으며 유리한 부작용 프로필이 있습니다.

이 프로토콜은 제2형 당뇨병 및 비만 치료를 위한 Amlexanox의 용도 변경 가능성을 평가하기 위한 최초의 개념 증명 연구입니다. 동시에 우리는 IKKe와 TBK1이 장기간의 영양 과잉 동안 긍정적인 에너지 균형을 유지하고 인슐린 저항성을 지원하는 데 중요한 역할을 할 수 있다는 가설을 테스트하기를 희망합니다. 마지막으로, 이러한 연구는 제2형 당뇨병 치료에 유용한 새로운 화학 물질의 향후 개발을 위한 약물 표적으로서 이 두 단백질 키나아제의 유효성에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 것입니다. 따라서 우리의 구체적인 목표는

1. amlexanox 치료가 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 비만 측정을 개선합니까? 이 문제를 해결하기 위해 이중 맹검 위약 통제 개념 증명 연구에서 3개월 동안 임상적 제2형 당뇨병 및 1/2등급 비만(BMI 27~45kg/m2) 환자를 치료할 계획입니다. 우리는 메트포르민 및/또는 DPPIV 억제제를 사용 중이거나 약물을 사용하지 않는 제2형 당뇨병의 만성 합병증으로 인한 심각한 말단 장기 손상의 증거가 없고 고혈당증(HbA1c>6.5% 및 < 10.0%). 이 환자들은 2주 동안 25mg PO tid의 시작 용량으로 위약 또는 Amlexanox 경구 정제로 치료를 받은 다음 최대 50mg PO tid(인간의 천식을 치료하는 데 사용되는 용량으로 비슷한 수준의 혈청 농도를 유도하는 용량)까지 적정합니다. 나머지 치료 기간 동안 설치류 연구에서 대사 유효 용량으로). HbA1c는 이 연구에서 1차 종점으로 표적화됩니다. 공복 지질 프로필, 혈장 인슐린, HOMA-IR, 염증의 임상 마커 및 아디포사이토카인 프로필은 기준선, 6주 및 12주에 관심 있는 다른 매개변수로 측정됩니다. 인슐린 분비뿐만 아니라 인슐린 감수성은 혼합 식사 검사를 사용하여 조사됩니다. 체중도 이 연구에서 중요하지만 부차적인 종점입니다. 기준선 및 12주에 DEXA를 사용하여 간접 열량계 및 총 체성분으로 휴식기 에너지 소비를 결정할 것입니다. CBC를 통한 안전성 모니터링, 포괄적인 대사 생화학, CPK 및 소변 분석은 1, 2, 4, 6 및 12주에 수행되고 소변 알부민은 기준선 및 12주에 수행됩니다. 안전성과 유효성에 대한 측정은 약물 중단 후 4주 동안 반복될 것입니다.
2. amlexanox 치료는 비만 환자의 NAFLD 측정을 개선합니까? 위의 목표에 설명된 임상 개념 증명 연구의 모든 참가자는 기준선과 연구 3개월에 MRI 및 MR 분광법을 사용하여 간의 지방증 정도에 대해 연구됩니다.
3. amlexanox에 의한 제2형 당뇨병 환자 치료용 바이오마커 개발 우리는 혈액 및 지방 조직 샘플에서 IKKe 및 TBK1의 표적으로 알려진 단백질의 인산화를 평가할 것입니다. 우리는 에너지 대사와 NFkB의 피드백 억제에서 역할을 하는 표적의 조절을 평가하기 위해 인 특정 항체를 사용할 것입니다. 이러한 연구는 동일한 제제 또는 더 강력한 제제를 사용하여 인간에서 IKKe 및 TBK1의 대사 관련성을 조사하는 향후 평가를 위한 길을 열어줄 것입니다.