Эффективность амлексанокса по сравнению с плацебо у пациентов с диабетом 2 типа

В этом предложении основное внимание уделяется клиническому доказательству концептуального исследования для оценки новой гипотезы. Мы предполагаем, что переедание, ведущее к ожирению, представляет собой состояние избыточного накопления энергии, которому способствует инсулин. Стресс от чрезмерного накопления энергии инициирует ряд гомеостатических реакций, которые включают образование жировой ткани и воспаление печени, что включает секрецию провоспалительных цитокинов, которые блокируют накопление энергии в жире и печени, индуцируя резистентность к инсулину, тем самым снимая нагрузку с адипоцитов и гепатоцит. Однако наши недавние данные свидетельствуют о том, что самому воспалению противостоит вторичная петля обратной связи, которую мы назвали «противовоспалением». Мы предлагаем, чтобы этот процесс контролировал воспаление, гарантируя, что оно поддерживается на низком уровне. В то же время противовоспаление также способствует сохранению энергии за счет увеличения накопления энергии и снижения использования инсулинонезависимым образом. Мы предполагаем, что неканонические киназы IkB Ikke и TBK1 являются «противовоспалительными» киназами, которые по обратной связи ингибируют воспалительные пути, помогая поддерживать положительный энергетический баланс.

Как можно проверить эту гипотезу на людях? Уже начат ряд клинических испытаний с целью улучшения резистентности к инсулину за счет ослабления воспаления. Многие из них сосредоточены на блокаде отдельных цитокинов или их рецепторов, таких как TNFα, IL1 и MCP1 (антагонист CCR2). Хотя результаты этих испытаний неоднозначны, сложность воспалительных путей, возникающих при ожирении, предполагает, что ингибирования только одного цитокина, вероятно, недостаточно. Кроме того, поскольку многочисленные исследования выявили участие пути NFkB в воспалении, вызванном ожирением, рассматривались ингибиторы NFkB. Первоначально сальсалат был реанимирован из-за его предполагаемой активности по блокированию NFkB и, следовательно, по блокированию воспаления. Однако, хотя клинические исследования этого препарата были многообещающими, вопрос о том, как именно работает сальсалат, какова его цель и действительно ли он действует как ингибитор NFkB (недавние данные показывают, что он может действовать посредством активации AMPK).

Мы описываем здесь новый потенциальный терапевтический агент, который является результатом совместных научных усилий по открытию лекарств, проведенных в Мичиганском университете. Наши исследования по выяснению роли NFkB в резистентности к инсулину и активации макрофагов привели к идентификации Ikke и TBK1 в качестве потенциальных мишеней для терапевтического вмешательства при ожирении и диабете 2 типа. Мы провели высокопроизводительный поиск ингибиторов этих киназ, оценив группу из 175 000 соединений, включающую коллекцию одобренных лекарств. Интересно, что наиболее мощным и специфичным обнаруженным ингибитором был амлексанокс; более старый препарат, первоначально разработанный в Японии для лечения астмы и аллергического ринита, а затем в США для лечения афтозных язв, но без четкого механизма действия. Он используется с 1987 года и имеет благоприятный профиль побочных эффектов.

Этот протокол является первым доказательством концепции исследования для оценки возможного повторного использования амлексанокса для лечения диабета 2 типа и ожирения. В то же время мы надеемся проверить гипотезу о том, что IKKe и TBK1 могут играть важную роль в поддержании положительного энергетического баланса, а также в поддержании резистентности к инсулину при длительном переедании. Наконец, эти исследования также предоставят ценную информацию о достоверности этих двух протеинкиназ в качестве мишеней для лекарств для будущей разработки новых химических соединений, полезных при лечении диабета 2 типа. Поэтому наши конкретные цели

1. Улучшает ли лечение амлексаноксом показатели диабета 2 типа, резистентности к инсулину и ожирения? Чтобы ответить на этот вопрос, мы намерены лечить пациентов с клиническим диабетом 2 типа и ожирением 1/2 степени (ИМТ от 27 до 45 кг/м2) в течение 3 месяцев в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования для подтверждения концепции. Мы зарегистрируем 40 пациентов без признаков тяжелого поражения органов-мишеней из-за хронических осложнений сахарного диабета 2 типа, которые также принимают метформин и/или ингибиторы DPPIV или не принимают никаких лекарств, у которых также есть явные признаки гипергликемии (HbA1c>6,5% и < 10,0%). Этих пациентов будут лечить либо плацебо, либо пероральными таблетками Амлексанокс в начальной дозе 25 мг перорально три раза в день в течение 2 недель, а затем титруют до дозы 50 мг перорально три раза в день (дозы, используемые для лечения астмы у людей и приводящие к концентрациям в сыворотке, сопоставимым до метаболически эффективных доз в исследованиях на грызунах) на оставшийся период терапии. HbA1c является основной конечной точкой в ​​этом исследовании. Профили липидов натощак, инсулин в плазме, HOMA-IR, клинические маркеры воспаления и профили адипоцитокинов будут измеряться как другие интересующие параметры на исходном уровне, через 6 недель и 12 недель. Секреция инсулина, а также чувствительность к инсулину будут исследоваться с помощью теста на смешанную пищу. Вес также является важной, но второстепенной конечной точкой в ​​этом исследовании. Мы определим расход энергии в состоянии покоя с помощью непрямой калориметрии и общий состав тела с помощью DEXA на исходном уровне и через 12 недель. Мониторинг безопасности с помощью общего анализа крови, комплексной метаболической биохимии, КФК и анализов мочи будет проводиться через 1, 2, 4, 6 и 12 недель, а определение альбумина в моче — на исходном уровне и через 12 недель. Измерения безопасности и эффективности будут повторяться через 4 недели после прекращения приема препарата.
2. Улучшает ли лечение амлексаноксом показатели НАЖБП у пациентов с ожирением? У всех участников клинического исследования для проверки концепции, описанного выше, будет проведено исследование степени стеатоза печени с использованием МРТ и МР-спектроскопии на исходном уровне и через 3 месяца исследования.
3. Разработка биомаркеров для лечения больных сахарным диабетом 2 типа амлексаноксом. Мы оценим фосфорилирование белков, которые, как известно, являются мишенями IKKe и TBK1 в образцах крови и жировой ткани. Мы будем использовать фосфоспецифические антитела для оценки регуляции мишеней, играющих роль в энергетическом метаболизме, а также в ингибировании по типу обратной связи NFkB. Эти исследования проложат путь для будущих оценок метаболической значимости IKKe и TBK1 у людей с использованием того же или более сильнодействующих агентов, которые будут обнаружены или разработаны.