Werkzaamheid van Amlexanox vs. Placebo bij type 2 diabetespatiënten

Dit voorstel richt zich op een klinische proof of concept-studie om een ​​nieuwe hypothese te evalueren. We stellen voor dat overvoeding, leidend tot zwaarlijvigheid, een staat van overmatige energieopslag vertegenwoordigt die wordt bevorderd door insuline. De stress van overmatige energieopslag initieert een reeks homeostatische reacties, waaronder het genereren van vetweefsel en leverontsteking, waarbij pro-inflammatoire cytokines worden uitgescheiden die energieopslag in vet en lever blokkeren door insulineresistentie te induceren, waardoor de stress op de adipocyt wordt verlicht en hepatocyt. Onze recente gegevens suggereren echter dat ontsteking zelf wordt tegengegaan door een secundaire feedbacklus, die we "ontstekingsremmend" hebben genoemd. We stellen voor dat dit proces de ontsteking onder controle houdt en ervoor zorgt dat het op een laag niveau wordt gehouden. Tegelijkertijd bevordert het tegengaan van ontstekingen ook energiebesparing via verhoogde energieopslag en verminderd gebruik op een manier die onafhankelijk is van insuline. We veronderstellen dat de niet-canonieke IkB-kinases Ikke en TBK1 "ontstekingsremmende" kinasen zijn die door feedback ontstekingsroutes remmen en tegelijkertijd een positieve energiebalans helpen ondersteunen.

Hoe kan deze hypothese worden aangepakt bij menselijke proefpersonen? Er zijn al een aantal klinische onderzoeken gestart met de bedoeling de insulineresistentie te verbeteren door ontstekingen te verminderen. Veel van deze hebben zich gericht op de blokkade van enkele cytokines of hun receptoren zoals TNFa, IL1 en MCP1 (CCR2-antagonist). Hoewel de resultaten van deze onderzoeken gemengd zijn, suggereert de complexiteit van ontstekingsroutes die worden opgewekt tijdens obesitas dat remming van slechts een enkele cytokine waarschijnlijk niet voldoende is. Bovendien, omdat talrijke studies de NFkB-route hebben betrokken bij door obesitas veroorzaakte ontsteking, zijn NFkB-remmers overwogen. Salsalaat werd oorspronkelijk gereanimeerd vanwege de waargenomen activiteit om NFkB te blokkeren en dus om ontstekingen te blokkeren. Hoewel klinische onderzoeken naar dit medicijn veelbelovend zijn, blijft echter controversieel hoe salsalaat werkt, wat het doelwit is en of het daadwerkelijk een NFkB-remmer functioneert (recente gegevens geven aan dat het kan werken via activering van AMPK).

We beschrijven hier een nieuw potentieel therapeutisch middel dat het resultaat is van een academische gezamenlijke inspanning voor het ontdekken van geneesmiddelen die is uitgevoerd aan de Universiteit van Michigan. Onze onderzoeken naar het ophelderen van de rol van NFkB bij insulineresistentie en macrofaagactivering leidden tot de identificatie van Ikke en TBK1 als mogelijke doelwitten voor therapeutische interventie bij obesitas en diabetes type 2. We hebben een screening met hoge doorvoer uitgevoerd op zoek naar remmers van deze kinasen, waarbij we een groep van 175.000 verbindingen evalueerden, waaronder een verzameling goedgekeurde geneesmiddelen. Interessant genoeg was amlexanox de meest krachtige en specifieke remmer die werd ontdekt; een ouder medicijn dat oorspronkelijk in Japan is ontwikkeld voor de behandeling van astma en allergische rhinitis, en later in de VS voor aften, maar zonder een goed begrepen werkingsmechanisme. Het is in gebruik sinds 1987 en heeft een gunstig bijwerkingenprofiel.

Dit protocol is de eerste proof of concept-studie om de mogelijke herbestemming van Amlexanox voor de behandeling van diabetes type 2 en obesitas te evalueren. Tegelijkertijd hopen we de hypothese te testen dat IKKe en TBK1 belangrijke spelers kunnen zijn bij het handhaven van een positieve energiebalans, en ook bij het ondersteunen van insulineresistentie, tijdens langdurige overvoeding. Ten slotte zullen deze studies ook waardevol inzicht verschaffen in de validiteit van deze twee proteïnekinasen als geneesmiddeldoelwitten voor de toekomstige ontwikkeling van nieuwe chemische entiteiten die bruikbaar zijn bij de behandeling van diabetes type 2. Daarom zijn onze specifieke doelstellingen

1. Verbetert de behandeling met amlexanox de metingen van diabetes type 2, insulineresistentie en obesitas? Om deze vraag te beantwoorden, zijn we van plan patiënten met klinische type 2 diabetes en graad 1/2 obesitas (BMI 27 tot 45 kg/m2) gedurende een periode van 3 maanden te behandelen in een dubbelblinde, placebogecontroleerde proof-of-concept studie. We zullen 40 patiënten inschrijven zonder bewijs van ernstige eindorgaanschade door chronische complicaties van diabetes type 2 die ook metformine en/of DPPIV-remmers gebruiken of geen medicijnen gebruiken, die ook duidelijk bewijs hebben van hyperglykemie (HbA1c>6,5% en < 10,0%). Deze patiënten zullen gedurende 2 weken worden behandeld met placebo of orale Amlexanox-tabletten met een startdosis van 25 mg oraal driemaal daags en vervolgens getitreerd tot een dosis van 50 mg oraal driemaal daags (doses gebruikt om astma bij mensen te behandelen en die leiden tot serumconcentraties die vergelijkbaar zijn met tot metabolisch effectieve doses in onderzoeken bij knaagdieren) voor de rest van de behandelingsperiode. HbA1c wordt in deze studie als primair eindpunt nagestreefd. Nuchtere lipidenprofielen, plasma-insuline, HOMA-IR, klinische markers van ontsteking en adipocytokineprofielen zullen worden gemeten als andere parameters die van belang zijn bij aanvang, 6 weken en 12 weken. Zowel de insulinesecretie als de insulinegevoeligheid worden onderzocht met behulp van een gemengde maaltijdtest. Gewicht is ook een belangrijk maar secundair eindpunt in deze studie. We zullen het energieverbruik in rust bepalen met indirecte calorimetrie en de totale lichaamssamenstelling met behulp van DEXA bij aanvang en 12 weken. Veiligheidsmonitoring met CBC, uitgebreide metabole biochemie, CPK en urineanalyses zullen worden uitgevoerd na 1, 2, 4, 6 en 12 weken, en albumine in de urine bij aanvang en 12 weken. Maatregelen van veiligheid en werkzaamheid zullen ook worden herhaald 4 weken nadat het medicijn is stopgezet.
2. Verbetert behandeling met amlexanox de metingen van NAFLD bij obese patiënten? Alle deelnemers aan de klinische proof-of-concept-studie zoals beschreven in het bovenstaande doel, zullen worden onderzocht op de mate van steatose in de lever met behulp van MRI- en MR-spectroscopie bij aanvang en na 3 maanden van de studie.
3. Ontwikkeling van biomarkers voor de behandeling van patiënten met diabetes type 2 door amlexanox. We zullen de fosforylering evalueren van eiwitten waarvan bekend is dat ze het doelwit zijn van IKKe en TBK1 in bloed- en vetweefselmonsters. We zullen fosfo-specifieke antilichamen gebruiken om de regulatie van doelwitten te evalueren die een rol spelen in het energiemetabolisme, en ook in de remming van feedback van NFkB. Deze studies zullen de weg vrijmaken voor toekomstige evaluaties die de metabole relevantie van IKKe en TBK1 onderzoeken bij mensen die dezelfde of krachtigere middelen gebruiken om ontdekt of ontworpen te worden.