Eficácia de Amlexanox vs. Placebo em pacientes com diabetes tipo 2

Esta proposta se concentra em um estudo de prova clínica de conceito para avaliar uma nova hipótese. Propomos que a supernutrição, levando à obesidade, representa um estado de armazenamento excessivo de energia promovido pela insulina. O estresse do armazenamento excessivo de energia inicia um conjunto de respostas homeostáticas que inclui a geração de tecido adiposo e inflamação hepática, que envolve a secreção de citocinas pró-inflamatórias que bloqueiam o armazenamento de energia na gordura e no fígado, induzindo resistência à insulina, aliviando assim o estresse no adipócito e hepatocito. No entanto, nossos dados recentes sugerem que a própria inflamação é combatida por um ciclo de feedback secundário, que denominamos "contra-inflamação". Propomos que esse processo mantenha a inflamação sob controle, garantindo que ela seja mantida em níveis baixos. Ao mesmo tempo, a contra-inflamação também promove a conservação de energia por meio do aumento do armazenamento de energia e da diminuição da utilização de maneira independente da insulina. Nossa hipótese é que as quinases IkB não canônicas Ikke e TBK1 são quinases "contrainflamatórias" que inibem as vias inflamatórias enquanto ajudam a manter um balanço energético positivo.

Como essa hipótese pode ser abordada em seres humanos? Vários ensaios clínicos já foram iniciados com a intenção de melhorar a resistência à insulina atenuando a inflamação. Muitos deles se concentraram no bloqueio de citocinas isoladas ou de seus receptores, como TNFa, IL1 e MCP1 (antagonista do CCR2). Embora o registro desses ensaios seja misto, a complexidade das vias inflamatórias desencadeadas durante a obesidade sugere que a inibição de apenas uma única citocina provavelmente não seja suficiente. Além disso, como numerosos estudos implicaram a via NFkB na inflamação induzida pela obesidade, os inibidores de NFkB foram contemplados. Salsalato foi originalmente ressuscitado devido à sua atividade percebida para bloquear NFkB e, portanto, para bloquear a inflamação. No entanto, embora os estudos clínicos sobre essa droga tenham sido promissores, exatamente como o salsalato funciona, qual é seu alvo e se ele realmente funciona como um inibidor de NFkB permanece controverso (dados recentes indicam que ele pode agir por meio da ativação da AMPK).

Descrevemos aqui um novo potencial agente terapêutico que é o resultado de um esforço acadêmico colaborativo de descoberta de drogas realizado na Universidade de Michigan. Nossos estudos para elucidar o papel do NFkB na resistência à insulina e ativação de macrófagos levaram à identificação de Ikke e TBK1 como alvos potenciais para intervenção terapêutica na obesidade e diabetes tipo 2. Realizamos uma triagem de alto rendimento em busca de inibidores dessas quinases, avaliando um grupo de 175.000 compostos que incluíam uma coleção de medicamentos aprovados. Curiosamente, o inibidor mais potente e específico descoberto foi o amlexanox; uma droga mais antiga originalmente desenvolvida no Japão para o tratamento de asma e rinite alérgica, e mais tarde nos Estados Unidos para úlceras aftosas, mas sem um mecanismo de ação bem compreendido. Está em uso desde 1987 e tem um perfil favorável de efeitos colaterais.

Este protocolo é o primeiro estudo de prova de conceito para avaliar o possível reaproveitamento de Amlexanox para o tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade. Ao mesmo tempo, esperamos testar a hipótese de que IKKe e TBK1 podem ser atores importantes na manutenção de um balanço energético positivo e também no suporte à resistência à insulina, durante uma supernutrição prolongada. Finalmente, esses estudos também fornecerão informações valiosas sobre a validade dessas duas proteínas quinases como alvos de drogas para o desenvolvimento futuro de novas entidades químicas úteis no tratamento do diabetes tipo 2. Portanto, nossos objetivos específicos são

1. O tratamento com amlexanox melhora as medidas de diabetes tipo 2, resistência à insulina e obesidade? Para responder a essa questão, pretendemos tratar pacientes com diabetes tipo 2 clínico e obesidade de grau 1/2 (IMC de 27 a 45 kg/m2) por um período de 3 meses em um estudo duplo-cego de prova de conceito controlado por placebo. Inscreveremos 40 pacientes sem evidências de danos graves em órgãos-alvo decorrentes de complicações crônicas do diabetes tipo 2, que também estejam usando metformina e/ou inibidores de DPPIV ou sem medicamentos, e que também apresentem evidências claras de hiperglicemia (HbA1c>6,5% e < 10,0%). Esses pacientes serão tratados com placebo ou comprimidos orais de Amlexanox em uma dose inicial de 25 mg PO três vezes por 2 semanas e então titulados até uma dose de 50 mg PO três vezes (doses usadas para tratar asma em humanos e levando a concentrações séricas comparáveis a doses metabolicamente eficazes em estudos com roedores) durante o restante do período de terapia. A HbA1c é apontada como ponto final primário neste estudo. Perfis lipídicos em jejum, insulina plasmática, HOMA-IR, marcadores clínicos de inflamação e perfis de adipocitocinas serão medidos como outros parâmetros de interesse na linha de base, 6 semanas e 12 semanas. A secreção de insulina, bem como a sensibilidade à insulina, serão investigadas usando um teste de refeição mista. O peso também é um ponto final importante, mas secundário, neste estudo. Determinaremos o gasto energético de repouso com calorimetria indireta e composição corporal total usando DEXA no início e 12 semanas. Monitoramento de segurança com CBC, bioquímica metabólica abrangente, CPK e análises de urina serão realizadas em 1, 2, 4, 6 e 12 semanas, e albumina urinária na linha de base e 12 semanas. As medidas de segurança e eficácia também serão repetidas 4 semanas após a descontinuação do medicamento.
2. O tratamento com amlexanox melhora as medidas de DHGNA em pacientes obesos? Todos os participantes no estudo de prova de conceito clínico descrito no objetivo acima serão estudados quanto ao grau de esteatose no fígado com o uso de ressonância magnética e espectroscopia de ressonância magnética no início e aos 3 meses do estudo.
3. Desenvolvimento de biomarcadores para tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 por amlexanox. Avaliaremos a fosforilação de proteínas sabidamente alvos de IKKe e TBK1 em amostras de sangue e tecido adiposo. Usaremos anticorpos fosfoespecíficos para avaliar a regulação de alvos que desempenham um papel no metabolismo energético e também na inibição por feedback do NFkB. Esses estudos abrirão caminho para avaliações futuras que sondam a relevância metabólica de IKKe e TBK1 em humanos usando o mesmo agente ou outros mais potentes a serem descobertos ou projetados.