Amlexanox 对比安慰剂对 2 型糖尿病患者的疗效

该提案侧重于概念研究的临床证明，以评估新的假设。 我们提出，导致肥胖的营养过剩代表胰岛素促进的过度能量储存状态。 过度能量储存的压力会引发一系列稳态反应，包括脂肪组织的产生和肝脏炎症，这涉及促炎细胞因子的分泌，通过诱导胰岛素抵抗来阻断脂肪和肝脏中的能量储存，从而减轻脂肪细胞的压力和肝细胞。 然而，我们最近的数据表明，炎症本身会被次级反馈回路所抵消，我们称之为“消炎”。 我们建议这个过程可以控制炎症，确保它保持在低水平。 同时，抗炎还通过增加能量储存和以不依赖胰岛素​​的方式降低利用率来促进能量守恒。 我们假设非经典 IkB 激酶 Ikke 和 TBK1 是“抗炎”激酶，它们反馈抑制炎症通路，同时帮助支持正能量平衡。

如何在人类受试者中解决这个假设？ 许多临床试验已经开始，旨在通过减轻炎症来改善胰岛素抵抗。 其中许多集中于阻断单一细胞因子或其受体，如 TNFa、IL1 和 MCP1（CCR2 拮抗剂）。 虽然这些试验的记录好坏参半，但肥胖期间引发的炎症通路的复杂性表明仅抑制单一细胞因子可能是不够的。 此外，由于大量研究表明 NFkB 通路与肥胖引起的炎症有关，因此已考虑使用 NFkB 抑制剂。 双水杨酸盐最初被复苏是因为它具有阻断 NFkB 并因此阻断炎症的感知活性。 然而，尽管对这种药物的临床研究很有希望，但双水杨酸盐的确切作用机制、其靶点是什么以及它是否真正发挥 NFkB 抑制剂的作用仍然存在争议（最近的数据表明它可能通过激活 AMPK 发挥作用）。

我们在这里描述了一种新的潜在治疗剂，它是密歇根大学进行的学术合作药物发现工作的结果。 我们关于阐明 NFkB 在胰岛素抵抗和巨噬细胞活化中的作用的研究导致 Ikke 和 TBK1 被确定为肥胖和 2 型糖尿病治疗干预的潜在靶点。 我们进行了高通量筛选以寻找这些激酶的抑制剂，评估了一组 175,000 种化合物，其中包括一组已批准的药物。 有趣的是，发现的最有效和特异的抑制剂是氨来呫诺；一种最初在日本开发用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的老药，后来在美国用于治疗阿弗他溃疡，但作用机制尚不清楚。 它自 1987 年以来一直在使用，并且具有良好的副作用。

该方案是第一个概念验证研究，旨在评估将氨来呫诺重新用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症的可能性。 同时，我们希望验证 IKKe 和 TBK1 可能在长期营养过剩期间维持正能量平衡以及支持胰岛素抵抗的重要参与者这一假设。 最后，这些研究还将对这两种蛋白激酶作为药物靶标的有效性提供有价值的见解，用于未来开发用于治疗 2 型糖尿病的新化学实体。 因此我们的具体目标是

1. amlexanox 治疗是否会改善 2 型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖的指标？ 为了解决这个问题，我们打算在一项双盲安慰剂对照概念验证研究中治疗患有临床 2 型糖尿病和 1/2 级肥胖（BMI 27 至 45 kg/m2）的患者 3 个月。 我们将招募 40 名没有 2 型糖尿病慢性并发症严重终末器官损害证据的患者，他们也在服用二甲双胍和/或 DPPIV 抑制剂或没有药物治疗，他们也有明确的高血糖证据（HbA1c>6.5% 和 < 10.0%)。 这些患者将接受安慰剂或 Amlexanox 口服片剂治疗，起始剂量为 25 mg PO tid，持续 2 周，然后滴定至 50 mg PO tid 的剂量（用于治疗人类哮喘的剂量，导致血清浓度相当在啮齿动物研究中的代谢有效剂量）在治疗期的剩余时间。 HbA1c 是本研究的主要终点。 在基线、6 周和 12 周时，将测量空腹脂质谱、血浆胰岛素、HOMA-IR、炎症的临床标志物和脂肪细胞因子谱作为其他感兴趣的参数。 将使用混合膳食测试来探测胰岛素分泌以及胰岛素敏感性。 体重也是本研究中一个重要但次要的终点。 我们将使用间接量热法确定静息能量消耗，并使用 DEXA 在基线和 12 周时确定全身成分。 将在第 1、2、4、6 和 12 周进行 CBC、综合代谢生物化学、CPK 和尿液分析的安全监测，并在基线和 12 周进行尿白蛋白分析。 停药 4 周后，将重复进行安全性和有效性测量。
2. amlexanox 治疗是否会改善肥胖患者的 NAFLD 指标？ 上述目标中概述的临床概念验证研究的所有参与者都将在基线和研究的 3 个月时使用 MRI 和 MR 光谱学研究肝脏脂肪变性程度。
3. 氨来呫诺治疗 2 型糖尿病患者生物标志物的开发。 我们将评估血液和脂肪组织样本中已知为 IKKe 和 TBK1 靶标的蛋白质的磷酸化。 我们将使用磷酸化特异性抗体来评估在能量代谢和 NFkB 反馈抑制中发挥作用的靶标的调节。 这些研究将为未来的评估铺平道路，探索 IKKe 和 TBK1 在人类中的代谢相关性，使用相同的药物或发现或设计更有效的药物。