Efficacia di Amlexanox rispetto al placebo nei pazienti diabetici di tipo 2

Questa proposta si concentra su una prova clinica del concetto di studio per valutare una nuova ipotesi. Proponiamo che l'ipernutrizione, che porta all'obesità, rappresenti uno stato di eccessivo accumulo di energia promosso dall'insulina. Lo stress dell'eccessivo accumulo di energia avvia una serie di risposte omeostatiche che include la generazione di tessuto adiposo e infiammazione del fegato, che coinvolge la secrezione di citochine proinfiammatorie che bloccano l'accumulo di energia nel grasso e nel fegato inducendo insulino-resistenza, alleviando così lo stress sull'adipocita e epatocita. Tuttavia, i nostri dati recenti suggeriscono che l'infiammazione stessa è contrastata da un ciclo di feedback secondario, che abbiamo chiamato "contro-infiammazione". Proponiamo che questo processo tenga sotto controllo l'infiammazione, assicurando che sia mantenuta a livelli bassi. Allo stesso tempo, la contro-infiammazione promuove anche il risparmio energetico attraverso un maggiore accumulo di energia e una minore utilizzazione in un modo indipendente dall'insulina. Ipotizziamo che le chinasi IkB non canoniche Ikke e TBK1 siano chinasi "contro-infiammatorie" che il feedback inibisce le vie infiammatorie mentre aiuta a sostenere un bilancio energetico positivo.

Come si può affrontare questa ipotesi nei soggetti umani? Sono già stati avviati numerosi studi clinici con l'intenzione di migliorare la resistenza all'insulina attenuando l'infiammazione. Molti di questi si sono concentrati sul blocco di singole citochine o dei loro recettori come TNFa, IL1 e MCP1 (antagonista CCR2). Sebbene i risultati di questi studi siano contrastanti, la complessità dei percorsi infiammatori provocati durante l'obesità suggerisce che l'inibizione di una sola citochina non è probabilmente sufficiente. Inoltre, poiché numerosi studi hanno implicato il percorso NFkB nell'infiammazione indotta dall'obesità, sono stati presi in considerazione gli inibitori NFkB. Il salsalato è stato originariamente rianimato a causa della sua attività percepita per bloccare NFkB e quindi per bloccare l'infiammazione. Tuttavia, sebbene gli studi clinici su questo farmaco siano stati promettenti, rimane controverso il modo preciso in cui funziona il salsalato, qual è il suo obiettivo e se funzioni effettivamente come inibitore di NFkB (dati recenti indicano che potrebbe agire tramite l'attivazione di AMPK).

Descriviamo qui un nuovo potenziale agente terapeutico che è il risultato di uno sforzo di scoperta di farmaci collaborativo accademico svolto presso l'Università del Michigan. I nostri studi per chiarire il ruolo di NFkB nell'insulino-resistenza e nell'attivazione dei macrofagi hanno portato all'identificazione di Ikke e TBK1 come potenziali bersagli per l'intervento terapeutico nell'obesità e nel diabete di tipo 2. Abbiamo eseguito uno screening ad alto rendimento alla ricerca di inibitori di queste chinasi, valutando un gruppo di 175.000 composti che includeva una raccolta di farmaci approvati. È interessante notare che l'inibitore più potente e specifico scoperto era l'amlexanox; un vecchio farmaco originariamente sviluppato in Giappone per il trattamento dell'asma e della rinite allergica, e successivamente negli Stati Uniti per le ulcere aftose, ma senza un meccanismo d'azione ben compreso. È in uso dal 1987 e ha un profilo di effetti collaterali favorevole.

Questo protocollo è il primo studio proof of concept per valutare il possibile riutilizzo di Amlexanox per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell'obesità. Allo stesso tempo, speriamo di verificare l'ipotesi che IKKe e TBK1 possano essere attori importanti nel mantenere un bilancio energetico positivo, e anche nel sostenere l'insulino-resistenza, durante un'ipernutrizione prolungata. Infine, questi studi forniranno anche preziose informazioni sulla validità di queste due protein chinasi come bersagli farmacologici per il futuro sviluppo di nuove entità chimiche utili nel trattamento del diabete di tipo 2. Pertanto i nostri obiettivi specifici sono

1. Il trattamento con amlexanox migliora le misure del diabete di tipo 2, dell'insulino-resistenza e dell'obesità? Per rispondere a questa domanda, intendiamo trattare pazienti con diabete clinico di tipo 2 e obesità di grado 1/2 (BMI da 27 a 45 kg/m2) per un periodo di 3 mesi in uno studio di prova in doppio cieco controllato con placebo. Arruolaremo 40 pazienti senza evidenza di grave danno d'organo da complicanze croniche del diabete di tipo 2 che sono anche in terapia con metformina e/o inibitori DPPIV o nessun farmaco, che hanno anche una chiara evidenza di iperglicemia (HbA1c> 6,5% e < 10,0%). Questi pazienti saranno trattati con placebo o compresse orali di Amlexanox a una dose iniziale di 25 mg PO tid per 2 settimane e poi titolata fino a una dose di 50 mg PO tid (dosi usate per trattare l'asma nell'uomo e che portano a concentrazioni sieriche comparabili a dosi metabolicamente efficaci negli studi sui roditori) per il resto del periodo di terapia. L'HbA1c è considerato come endpoint primario in questo studio. I profili lipidici a digiuno, l'insulina plasmatica, HOMA-IR, i marcatori clinici di infiammazione e i profili delle adipocitochine saranno misurati come altri parametri di interesse al basale, 6 settimane e 12 settimane. La secrezione di insulina e la sensibilità all'insulina saranno valutate utilizzando un test del pasto misto. Anche il peso è un punto finale importante ma secondario in questo studio. Determinare il dispendio energetico a riposo con la calorimetria indiretta e la composizione corporea totale utilizzando DEXA al basale e 12 settimane. Il monitoraggio della sicurezza con CBC, biochimica metabolica completa, CPK e analisi delle urine sarà effettuato a 1, 2, 4, 6 e 12 settimane e l'albumina urinaria al basale e 12 settimane. Anche le misure di sicurezza ed efficacia saranno ripetute 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco.
2. Il trattamento con amlexanox migliora le misure di NAFLD nei pazienti obesi? Tutti i partecipanti allo studio clinico proof-of-concept delineato nell'obiettivo di cui sopra saranno studiati per il grado di steatosi nel fegato con l'uso di MRI e spettroscopia RM al basale ea 3 mesi dello studio.
3. Sviluppo di biomarcatori per il trattamento di pazienti con diabete di tipo 2 mediante amlexanox. Valuteremo la fosforilazione di proteine ​​note per essere bersagli di IKKe e TBK1 nel sangue e in campioni di tessuto adiposo. Useremo anticorpi fosfo-specifici per valutare la regolazione di bersagli che giocano un ruolo nel metabolismo energetico, e anche nell'inibizione del feedback di NFkB. Questi studi apriranno la strada a future valutazioni che sondano la rilevanza metabolica di IKKe e TBK1 negli esseri umani utilizzando lo stesso agente o altri più potenti da scoprire o progettare.