Amlexanoxin teho vs. lumelääke tyypin 2 diabeetikoilla

Tämä ehdotus keskittyy konseptin kliinisen todisteen tutkimukseen uuden hypoteesin arvioimiseksi. Ehdotamme, että liikaravitsemus, joka johtaa liikalihavuuteen, edustaa insuliinin edistämää liiallisen energian varastoinnin tilaa. Liiallisen energian varastoinnin aiheuttama stressi käynnistää joukon homeostaattisia vasteita, joihin kuuluu rasvakudoksen ja maksatulehduksen muodostuminen, mikä sisältää tulehdusta edistävien sytokiinien erittymisen, jotka estävät energian varastoinnin rasvassa ja maksaan indusoimalla insuliiniresistenssiä, mikä lievittää rasvasolujen ja rasvasolujen stressiä. hepatosyytti. Viimeaikaiset tietomme viittaavat kuitenkin siihen, että itse tulehdusta torjuu toissijainen palautesilmukka, jota olemme kutsuneet "vastatulehdukseksi". Ehdotamme, että tämä prosessi pitää tulehduksen kurissa ja varmistaa, että se pysyy alhaisena. Samalla tulehduskipulääke edistää energiansäästöä lisäämällä energian varastointia ja vähentämällä käyttöä insuliinista riippumattomalla tavalla. Oletamme, että ei-kanoniset IkB-kinaasit Ikke ja TBK1 ovat "tulehduksen vastaisia" kinaaseja, jotka estävät tulehdusreittejä ja auttavat samalla tukemaan positiivista energiatasapainoa.

Miten tätä hypoteesia voidaan käsitellä ihmisillä? Useita kliinisiä tutkimuksia on jo aloitettu insuliiniresistenssin parantamiseksi tulehdusta lieventämällä. Monet näistä ovat keskittyneet yksittäisten sytokiinien tai niiden reseptorien, kuten TNFa:n, IL1:n ja MCP1:n (CCR2-antagonisti) salpaamiseen. Vaikka tiedot näistä kokeista ovat ristiriitaisia, liikalihavuuden aikana esiin tulleiden tulehdusreittien monimutkaisuus viittaa siihen, että vain yhden sytokiinin estäminen ei todennäköisesti riitä. Lisäksi, koska lukuisat tutkimukset ovat saaneet NFkB-reitin osallisiksi liikalihavuuden aiheuttamassa tulehduksessa, NFkB-estäjiä on harkittu. Salsalaatti elvytettiin alun perin, koska sen havaittiin estävän NFkB:tä ja siten tulehdusta. Vaikka tätä lääkettä koskevat kliiniset tutkimukset ovat olleet lupaavia, on kuitenkin edelleen kiistanalaista, miten salsalaatti toimii, mikä sen kohde on ja toimiiko se todella NFkB-estäjänä (viimeaikaiset tiedot osoittavat, että se voi vaikuttaa AMPK:n aktivoinnin kautta).

Kuvaamme tässä uutta potentiaalista terapeuttista ainetta, joka on tulosta Michiganin yliopistossa tehdystä akateemisesta yhteisestä lääkekehitystyöstä. Tutkimuksemme NFkB:n roolin selvittämiseksi insuliiniresistenssissä ja makrofagien aktivaatiossa johtivat Ikken ja TBK1:n tunnistamiseen mahdollisiksi kohteiksi liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Suoritimme korkean suorituskyvyn seulon, jossa etsimme näiden kinaasien estäjiä ja arvioimme 175 000 yhdisteen ryhmän, joka sisälsi kokoelman hyväksyttyjä lääkkeitä. Mielenkiintoista on, että tehokkain ja spesifisin löydetty inhibiittori oli amleksanoksi; vanhempi lääke, joka kehitettiin alun perin Japanissa astman ja allergisen nuhan hoitoon ja myöhemmin Yhdysvalloissa aftisten haavaumien hoitoon, mutta ilman hyvin ymmärrettyä vaikutusmekanismia. Se on ollut käytössä vuodesta 1987, ja sillä on suotuisa sivuvaikutusprofiili.

Tämä protokolla on ensimmäinen konseptitutkimus, jossa arvioidaan Amlexanoxin mahdollista uudelleenkäyttöä tyypin 2 diabeteksen ja liikalihavuuden hoitoon. Samalla toivomme testaavan hypoteesin, että IKKe ja TBK1 voivat olla tärkeitä toimijoita positiivisen energiatasapainon ylläpitämisessä ja myös insuliiniresistenssin tukemisessa pitkittyneen yliravitsemuksen aikana. Lopuksi, nämä tutkimukset antavat myös arvokasta tietoa näiden kahden proteiinikinaasin pätevyydestä lääkekohteina tyypin 2 diabeteksen hoidossa hyödyllisten uusien kemiallisten kokonaisuuksien kehittämisessä. Siksi erityistavoitteemme ovat

1. Parantaako amlexanox-hoito tyypin 2 diabeteksen, insuliiniresistenssin ja liikalihavuuden mittaa? Tämän kysymyksen ratkaisemiseksi aiomme hoitaa potilaita, joilla on kliininen tyypin 2 diabetes ja asteen 1/2 liikalihavuus (BMI 27–45 kg/m2) 3 kuukauden ajan kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa proof of concept -tutkimuksessa. Otamme mukaan 40 potilasta, joilla ei ole näyttöä tyypin 2 diabeteksen kroonisista komplikaatioista johtuvista vakavista päätevaurioista ja jotka myös käyttävät metformiinia ja/tai DPPIV-estäjiä tai eivät käytä lääkitystä ja joilla on myös selkeä näyttö hyperglykemiasta (HbA1c>6,5 % ja < 10,0 %). Näitä potilaita hoidetaan joko lumelääkettä tai Amlexanox-oraalisilla tableteilla aloitusannoksella 25 mg po tid 2 viikon ajan ja titrataan sitten annokseen 50 mg po tid (annoksia käytetään astman hoitoon ihmisillä ja jotka johtavat vertailukelpoisiin seerumipitoisuuksiin metabolisesti tehokkaisiin annoksiin jyrsijätutkimuksissa) loppuhoitojakson ajan. HbA1c on kohdistettu ensisijaiseksi päätepisteeksi tässä tutkimuksessa. Paaston lipidiprofiilit, plasman insuliini, HOMA-IR, kliiniset tulehduksen merkkiaineet ja adiposytokiiniprofiilit mitataan muina kiinnostavina parametreina lähtötilanteessa, 6 viikon ja 12 viikon kohdalla. Insuliinin eritystä ja insuliiniherkkyyttä tutkitaan seka-ateriatestillä. Paino on myös tärkeä mutta toissijainen päätepiste tässä tutkimuksessa. Määritämme lepoenergian kulutuksen epäsuoralla kalorimetrialla ja koko kehon koostumuksella käyttämällä DEXA:ta lähtötilanteessa ja 12 viikon kuluttua. Turvallisuusseuranta CBC:llä, kattava metabolinen biokemia, CPK- ja virtsan analyysit tehdään 1, 2, 4, 6 ja 12 viikon kohdalla sekä virtsan albumiinin lähtötasolla ja 12 viikon kuluttua. Turvallisuus- ja tehotoimenpiteet toistetaan myös 4 viikon kuluttua lääkkeen käytön lopettamisesta.
2. Parantaako amlexanox-hoito NAFLD-mittauksia lihavilla potilailla? Kaikilta yllä olevassa tavoitteessa hahmotellun kliinisen konseptitutkimuksen osallistujilta tutkitaan maksan steatoosin astetta MRI- ja MR-spektroskopiaa käyttäen lähtötilanteessa ja 3 kuukauden kuluttua tutkimuksesta.
3. Biomarkkerien kehittäminen tyypin 2 diabetespotilaiden hoitoon amlexanoxilla. Arvioimme IKKe:n ja TBK1:n kohteina olevien proteiinien fosforylaatiota veressä ja rasvakudosnäytteissä. Fosfospesifisten vasta-aineiden avulla arvioimme energia-aineenvaihdunnassa ja myös NFkB:n takaisinkytkennän estämisessä vaikuttavien kohteiden säätelyä. Nämä tutkimukset tasoittavat tietä tuleville arvioinneille, joissa tutkitaan IKKe:n ja TBK1:n metabolista merkitystä ihmisillä käyttämällä samaa tai tehokkaampia aineita, jotka löydetään tai suunnitellaan.