Skuteczność preparatu Amlexanox w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2

Ta propozycja koncentruje się na badaniu klinicznym potwierdzającym słuszność koncepcji w celu oceny nowej hipotezy. Sugerujemy, że przekarmienie, prowadzące do otyłości, reprezentuje stan nadmiernego magazynowania energii promowany przez insulinę. Stres związany z nadmiernym magazynowaniem energii inicjuje zestaw reakcji homeostatycznych, które obejmują wytwarzanie tkanki tłuszczowej i zapalenie wątroby, co obejmuje wydzielanie cytokin prozapalnych, które blokują magazynowanie energii w tłuszczu i wątrobie poprzez indukowanie oporności na insulinę, łagodząc w ten sposób stres na adipocytach i hepatocyt. Jednak nasze ostatnie dane sugerują, że samo zapalenie jest przeciwdziałane przez wtórną pętlę sprzężenia zwrotnego, którą nazwaliśmy „przeciwzapaleniem”. Proponujemy, aby proces ten utrzymywał stan zapalny pod kontrolą, zapewniając utrzymanie go na niskim poziomie. Jednocześnie przeciwdziałanie stanom zapalnym sprzyja również oszczędzaniu energii poprzez zwiększone magazynowanie energii i mniejsze wykorzystanie w sposób niezależny od insuliny. Stawiamy hipotezę, że niekanoniczne kinazy IkB Ikke i TBK1 są kinazami „przeciwzapalnymi”, których sprzężenie zwrotne hamuje szlaki zapalne, jednocześnie pomagając wspierać dodatni bilans energetyczny.

Jak można odnieść się do tej hipotezy u ludzi? Rozpoczęto już szereg badań klinicznych z zamiarem poprawy insulinooporności poprzez łagodzenie stanu zapalnego. Wiele z nich skupiało się na blokowaniu pojedynczych cytokin lub ich receptorów, takich jak TNFα, IL1 i MCP1 (antagonista CCR2). Chociaż dane dotyczące tych badań są mieszane, złożoność szlaków zapalnych wywoływanych podczas otyłości sugeruje, że hamowanie tylko jednej cytokiny prawdopodobnie nie będzie wystarczające. Ponadto, ponieważ liczne badania wykazały udział szlaku NFkB w stanach zapalnych wywołanych otyłością, rozważano zastosowanie inhibitorów NFkB. Salsalat był pierwotnie reanimowany ze względu na jego postrzeganą aktywność blokowania NFkB, a tym samym blokowania stanu zapalnego. Jednak chociaż badania kliniczne nad tym lekiem są obiecujące, to jak dokładnie działa salsalat, jaki jest jego cel i czy faktycznie działa jako inhibitor NFkB pozostaje kontrowersyjne (ostatnie dane wskazują, że może działać poprzez aktywację AMPK).

Opisujemy tutaj nowy potencjalny środek terapeutyczny, który jest wynikiem akademickiego wspólnego odkrywania leków przeprowadzonego na University of Michigan. Nasze badania nad wyjaśnieniem roli NFkB w insulinooporności i aktywacji makrofagów doprowadziły do ​​identyfikacji Ikke i TBK1 jako potencjalnych celów interwencji terapeutycznej w otyłości i cukrzycy typu 2. Przeprowadziliśmy wysokoprzepustowe badanie przesiewowe w poszukiwaniu inhibitorów tych kinaz, oceniając grupę 175 000 związków, która obejmowała zbiór zatwierdzonych leków. Co ciekawe, najsilniejszym i najbardziej specyficznym odkrytym inhibitorem był amlexanox; starszy lek pierwotnie opracowany w Japonii do leczenia astmy i alergicznego nieżytu nosa, a później w USA do leczenia aftowych owrzodzeń, ale bez dobrze poznanego mechanizmu działania. Jest używany od 1987 roku i ma korzystny profil skutków ubocznych.

Protokół ten jest pierwszym badaniem potwierdzającym słuszność koncepcji, mającym na celu ocenę możliwości zmiany przeznaczenia preparatu Amlexanox w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości. Jednocześnie mamy nadzieję przetestować hipotezę, że IKKe i TBK1 mogą odgrywać ważną rolę w utrzymaniu dodatniego bilansu energetycznego, a także we wspieraniu insulinooporności podczas długotrwałego przekarmiania. Wreszcie, badania te dostarczą również cennego wglądu w ważność tych dwóch kinaz białkowych jako celów dla leków dla przyszłego rozwoju nowych jednostek chemicznych przydatnych w leczeniu cukrzycy typu 2. Dlatego nasze konkretne cele są

1. Czy leczenie amlexanoxem poprawia wskaźniki cukrzycy typu 2, insulinooporności i otyłości? Aby odpowiedzieć na to pytanie, zamierzamy leczyć pacjentów z kliniczną cukrzycą typu 2 i otyłością stopnia 1/2 (BMI 27 do 45 kg/m2) przez okres 3 miesięcy w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji. Do badania włączymy 40 pacjentów bez objawów ciężkiego uszkodzenia narządów końcowych w wyniku przewlekłych powikłań cukrzycy typu 2, którzy również przyjmują metforminę i/lub inhibitory DPPIV lub nie przyjmują żadnych leków, u których również występują wyraźne dowody na hiperglikemię (HbA1c >6,5% i < 10,0%). Pacjenci ci będą leczeni placebo lub tabletkami doustnymi Amlexanox w dawce początkowej 25 mg doustnie trzy razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie dawkę zwiększa się do dawki 50 mg doustnie trzy razy na dobę (dawki stosowane w leczeniu astmy u ludzi i prowadzące do uzyskania stężeń w surowicy porównywalnych metabolicznie skutecznych dawek w badaniach na gryzoniach) przez pozostałą część okresu leczenia. HbA1c jest celem tego badania jako pierwszorzędowy punkt końcowy. Profile lipidowe na czczo, insulina w osoczu, HOMA-IR, kliniczne markery stanu zapalnego i profile adipocytokin będą mierzone jako inne interesujące parametry na początku badania, po 6 i 12 tygodniach. Wydzielanie insuliny oraz wrażliwość na insulinę będą badane za pomocą testu mieszanego posiłku. Waga jest również ważnym, ale drugorzędnym punktem końcowym w tym badaniu. Określimy spoczynkowy wydatek energetyczny za pomocą kalorymetrii pośredniej i całkowitego składu ciała przy użyciu DEXA na początku badania i po 12 tygodniach. Monitorowanie bezpieczeństwa za pomocą morfologii krwi, kompleksowej biochemii metabolicznej, analiz CPK i moczu zostanie przeprowadzone po 1, 2, 4, 6 i 12 tygodniach, a albuminy w moczu na początku badania i po 12 tygodniach. Pomiary bezpieczeństwa i skuteczności zostaną powtórzone również 4 tygodnie po odstawieniu leku.
2. Czy leczenie amlexanoxem poprawia parametry NAFLD u otyłych pacjentów? Wszyscy uczestnicy klinicznego badania potwierdzającego słuszność koncepcji opisanego w powyższym celu zostaną zbadani pod kątem stopnia stłuszczenia wątroby za pomocą spektroskopii MRI i MR na początku badania i po 3 miesiącach badania.
3. Opracowanie biomarkerów do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 metodą amlexanox. Ocenimy fosforylację białek, o których wiadomo, że są celem IKKe i TBK1 w próbkach krwi i tkanki tłuszczowej. Użyjemy przeciwciał fosfospecyficznych do oceny regulacji celów, które odgrywają rolę w metabolizmie energetycznym, a także w hamowaniu sprzężenia zwrotnego NFkB. Badania te utorują drogę do przyszłych ocen sprawdzających znaczenie metaboliczne IKKe i TBK1 u ludzi przy użyciu tego samego lub silniejszego czynnika, który zostanie odkryty lub zaprojektowany.