Eficacia de amlexanox frente a placebo en pacientes diabéticos tipo 2

Esta propuesta se centra en un estudio clínico de prueba de concepto para evaluar una hipótesis novedosa. Proponemos que la sobrenutrición, que conduce a la obesidad, representa un estado de almacenamiento excesivo de energía promovido por la insulina. El estrés del almacenamiento excesivo de energía inicia un conjunto de respuestas homeostáticas que incluyen la generación de tejido adiposo y la inflamación del hígado, lo que implica la secreción de citocinas proinflamatorias que bloquean el almacenamiento de energía en la grasa y el hígado al inducir resistencia a la insulina, aliviando así el estrés en el adipocito y hepatocito. Sin embargo, nuestros datos recientes sugieren que la inflamación en sí es contrarrestada por un ciclo de retroalimentación secundario, que hemos denominado "contrainflamación". Proponemos que este proceso mantenga la inflamación bajo control, asegurando que se mantenga en niveles bajos. Al mismo tiempo, la contrainflamación también promueve la conservación de energía a través de un mayor almacenamiento de energía y una menor utilización de una manera que es independiente de la insulina. Presumimos que las quinasas IkB no canónicas Ikke y TBK1 son quinasas "contrainflamatorias" que inhiben las vías inflamatorias mientras ayudan a mantener un balance energético positivo.

¿Cómo se puede abordar esta hipótesis en sujetos humanos? Ya se han iniciado varios ensayos clínicos con la intención de mejorar la resistencia a la insulina atenuando la inflamación. Muchos de estos se han centrado en el bloqueo de citocinas individuales o sus receptores, como TNFa, IL1 y MCP1 (antagonista de CCR2). Si bien el registro de estos ensayos es mixto, la complejidad de las vías inflamatorias provocadas durante la obesidad sugiere que la inhibición de una sola citocina probablemente no sea suficiente. Además, debido a que numerosos estudios han implicado la ruta de NFkB en la inflamación inducida por la obesidad, se han contemplado los inhibidores de NFkB. El salsalato se resucitó originalmente debido a su actividad percibida para bloquear NFkB y, por lo tanto, para bloquear la inflamación. Sin embargo, aunque los estudios clínicos sobre este fármaco han sido prometedores, sigue siendo controvertido cómo funciona el salsalato, cuál es su objetivo y si realmente funciona como inhibidor de NFkB (datos recientes indican que puede actuar a través de la activación de AMPK).

Aquí describimos un nuevo agente terapéutico potencial que es el resultado de un esfuerzo académico colaborativo de descubrimiento de fármacos llevado a cabo en la Universidad de Michigan. Nuestros estudios para dilucidar el papel de NFkB en la resistencia a la insulina y la activación de macrófagos condujeron a la identificación de Ikke y TBK1 como objetivos potenciales para la intervención terapéutica en la obesidad y la diabetes tipo 2. Realizamos una pantalla de alto rendimiento en busca de inhibidores de estas quinasas, evaluando un grupo de 175 000 compuestos que incluían una colección de medicamentos aprobados. Curiosamente, el inhibidor más potente y específico descubierto fue amlexanox; un fármaco más antiguo desarrollado originalmente en Japón para el tratamiento del asma y la rinitis alérgica, y más tarde en los EE. UU. para las úlceras aftosas, pero sin un mecanismo de acción bien conocido. Ha estado en uso desde 1987 y tiene un perfil de efectos secundarios favorable.

Este protocolo es el primer estudio de prueba de concepto para evaluar la posible reutilización de Amlexanox para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad. Al mismo tiempo, esperamos probar la hipótesis de que IKKe y TBK1 pueden ser actores importantes en el mantenimiento de un balance energético positivo y también en el apoyo a la resistencia a la insulina durante la sobrenutrición prolongada. Finalmente, estos estudios también proporcionarán información valiosa sobre la validez de estas dos proteínas quinasas como dianas farmacológicas para el desarrollo futuro de nuevas entidades químicas útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Por lo tanto, nuestros objetivos específicos son

1. ¿El tratamiento con amlexanox mejora las medidas de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina y obesidad? Para abordar esta pregunta, tenemos la intención de tratar a pacientes con diabetes tipo 2 clínica y obesidad de grado 1/2 (IMC de 27 a 45 kg/m2) durante un período de 3 meses en un estudio de prueba de concepto doble ciego controlado con placebo. Inscribiremos a 40 pacientes sin evidencia de daño grave de órganos diana por complicaciones crónicas de la diabetes tipo 2 que también toman metformina y/o inhibidores de la DPPIV o no reciben medicamentos, que también tienen evidencia clara de hiperglucemia (HbA1c> 6,5 % y < 10,0%). Estos pacientes serán tratados con placebo o comprimidos orales de Amlexanox a una dosis inicial de 25 mg VO tres veces al día durante 2 semanas y luego se aumentará la dosis hasta una dosis de 50 mg VO tres veces al día (dosis utilizadas para tratar el asma en humanos y que conducen a concentraciones séricas comparables a dosis metabólicamente efectivas en estudios con roedores) durante el resto del período de terapia. HbA1c se apunta como punto final primario en este estudio. Los perfiles de lípidos en ayunas, la insulina plasmática, el HOMA-IR, los marcadores clínicos de inflamación y los perfiles de adipocitoquinas se medirán como otros parámetros de interés al inicio del estudio, a las 6 semanas y a las 12 semanas. La secreción de insulina, así como la sensibilidad a la insulina, se evaluarán mediante una prueba de comida mixta. El peso también es un punto final importante pero secundario en este estudio. Determinaremos el gasto energético en reposo con calorimetría indirecta y la composición corporal total mediante DEXA al inicio y a las 12 semanas. Se realizará un control de seguridad con CBC, bioquímica metabólica integral, CPK y análisis de orina a las 1, 2, 4, 6 y 12 semanas, y albúmina urinaria al inicio ya las 12 semanas. Las medidas de seguridad y eficacia también se repetirán 4 semanas después de que se suspenda el medicamento.
2. ¿El tratamiento con amlexanox mejora las medidas de NAFLD en pacientes obesos? A todos los participantes en el estudio clínico de prueba de concepto descrito en el objetivo anterior se les estudiará el grado de esteatosis en el hígado con el uso de resonancia magnética y espectroscopia de resonancia magnética al inicio y a los 3 meses del estudio.
3. Desarrollo de biomarcadores para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 por amlexanox. Evaluaremos la fosforilación de proteínas conocidas como dianas de IKKe y TBK1 en muestras de sangre y tejido adiposo. Usaremos anticuerpos fosfoespecíficos para evaluar la regulación de dianas que juegan un papel en el metabolismo energético, y también en la inhibición por retroalimentación de NFkB. Estos estudios allanarán el camino para futuras evaluaciones que investiguen la relevancia metabólica de IKKe y TBK1 en humanos utilizando el mismo agente o agentes más potentes que se descubrirán o diseñarán.