Az Amlexanox és a placebo hatékonysága 2-es típusú cukorbetegeknél

Ez a javaslat a koncepció klinikai bizonyítására irányuló tanulmányra összpontosít egy új hipotézis értékelésére. Azt javasoljuk, hogy a túltápláltság, amely elhízáshoz vezet, az inzulin által előidézett túlzott energiatárolás állapotát jelenti. A túlzott energiatárolás okozta stressz homeosztatikus reakciók sorozatát indítja el, amelyek magukban foglalják a zsírszövet és a májgyulladás kialakulását, ami magában foglalja a proinflammatorikus citokinek szekrécióját, amelyek inzulinrezisztencia kiváltásával blokkolják az energiaraktározást a zsírban és a májban, így enyhítve a zsírsejteket és a zsírsejteket érő stresszt. hepatocita. Legfrissebb adataink azonban azt sugallják, hogy magát a gyulladást egy másodlagos visszacsatolási hurok ellensúlyozza, amelyet "ellengyulladásnak" nevezünk. Javasoljuk, hogy ez a folyamat tartsa kordában a gyulladást, biztosítva annak alacsony szinten tartását. Ugyanakkor a gyulladáscsökkentő hatás az energiamegtakarítást is elősegíti a megnövekedett energiatárolás és az inzulinfüggetlen hasznosítás révén. Feltételezzük, hogy a nem kanonikus IkB kinázok, az Ikke és a TBK1 „gyulladásellenes” kinázok, amelyek visszacsatolják a gyulladásos folyamatokat, miközben segítik a pozitív energiaegyensúlyt.

Hogyan kezelhető ez a hipotézis humán alanyoknál? Számos klinikai vizsgálatot indítottak már azzal a szándékkal, hogy a gyulladások csillapításával javítsák az inzulinrezisztenciát. Ezek közül sok az egyes citokinek vagy receptoraik, például a TNFa, IL1 és MCP1 (CCR2 antagonista) blokkolására összpontosított. Noha a vizsgálatok eredményei vegyesek, az elhízás során kiváltott gyulladásos utak összetettsége arra utal, hogy csak egyetlen citokin gátlása valószínűleg nem elegendő. Ezen túlmenően, mivel számos tanulmány bevonta az NFkB útvonalat az elhízás által kiváltott gyulladásba, NFkB-gátlókat is fontolóra vettek. A szalsalátot eredetileg az NFkB blokkolására és ezáltal a gyulladás blokkolására irányuló aktivitása miatt újraélesztették. Mindazonáltal, bár ezzel a gyógyszerrel kapcsolatos klinikai vizsgálatok ígéretesek, a salsalát pontosan hogyan működik, mi a célpontja, és hogy ténylegesen működik-e NFkB-gátlóként (a legújabb adatok azt mutatják, hogy az AMPK aktiválásán keresztül hathat).

Itt egy új potenciális terápiás szert írunk le, amely a Michigani Egyetemen végzett tudományos együttműködésen alapuló gyógyszerkutatási erőfeszítés eredménye. Az NFkB inzulinrezisztenciában és a makrofágok aktiválásában betöltött szerepének tisztázására irányuló vizsgálataink eredményeként azonosítottuk az Ikke-t és a TBK1-et, mint az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség terápiás beavatkozásának lehetséges célpontjait. Nagy áteresztőképességű szűrést végeztünk ezen kinázok inhibitorainak keresésére, és értékeltünk egy 175 000 vegyületből álló csoportot, amely jóváhagyott gyógyszerek gyűjteményét foglalta magában. Érdekes módon a felfedezett leghatásosabb és legspecifikusabb inhibitor az amlexanox volt; egy régebbi gyógyszer, amelyet eredetileg Japánban fejlesztettek ki az asztma és allergiás nátha kezelésére, majd később az Egyesült Államokban az aftás fekélyek kezelésére, de jól ismert hatásmechanizmus nélkül. 1987 óta használják, és kedvező mellékhatásprofilja van.

Ez a protokoll az első olyan elméleti tanulmány, amely az Amlexanox 2-es típusú cukorbetegség és elhízás kezelésére való lehetséges újrahasznosítását értékeli. Ugyanakkor azt a hipotézist kívánjuk tesztelni, hogy az IKKe és a TBK1 fontos szereplői lehetnek a pozitív energiaegyensúly fenntartásának, illetve az inzulinrezisztencia támogatásának, hosszan tartó túltáplálkozás esetén. Végül ezek a tanulmányok értékes betekintést nyújtanak e két proteinkináz érvényességébe, mint gyógyszercélpontokba a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében hasznos új kémiai entitások jövőbeni kifejlesztéséhez. Ezért konkrét céljaink

1. Az amlexanox-kezelés javítja a 2-es típusú cukorbetegség, az inzulinrezisztencia és az elhízás mértékét? E kérdés megválaszolására 2-es típusú klinikai cukorbetegségben és 1/2-es fokozatú elhízással (BMI 27-45 kg/m2) szenvedő betegeket kívánunk kezelni 3 hónapon keresztül egy kettős-vak, placebo-kontrollos proof of concept vizsgálatban. 40, a 2-es típusú diabétesz krónikus szövődményeiből eredő súlyos végszervkárosodásra nem utaló, metformint és/vagy DPPIV-gátlókat is szedő, illetve gyógyszert nem szedő beteget vonunk be, akiknél szintén egyértelmű hiperglikémia (HbA1c>6,5% és <) 10,0%). Ezeket a betegeket placebóval vagy Amlexanox szájon át szedhető tablettával kezelik, 2 héten keresztül háromszor 25 mg-os kezdő adaggal, majd naponta háromszor 50 mg-os adagra titrálják (az asztma kezelésére alkalmazott dózisok embereknél, és hasonló szérumkoncentrációkhoz vezetnek). rágcsálókon végzett vizsgálatokban metabolikusan hatékony dózisokhoz) a terápia hátralévő részében. Ebben a vizsgálatban a HbA1c elsődleges végpont. Az éhgyomri lipidprofilokat, a plazma inzulint, a HOMA-IR-t, a gyulladás klinikai markereit és az adipocitokinprofilokat egyéb fontos paraméterekként mérik a kiinduláskor, 6 hét és 12 hét után. Az inzulinszekréciót és az inzulinérzékenységet vegyes étkezési teszttel vizsgálják. A súly szintén fontos, de másodlagos végpont ebben a tanulmányban. A nyugalmi energiafelhasználást közvetett kalorimetriával és a teljes testösszetétellel határozzuk meg DEXA segítségével a kiinduláskor és 12 hét után. Biztonsági monitorozás CBC-vel, átfogó metabolikus biokémia, CPK és vizelet elemzésre kerül sor az 1., 2., 4., 6. és 12. héten, valamint a vizelet albumin vizsgálatára a kiinduláskor és a 12. héten. A biztonságossági és hatásossági intézkedéseket a gyógyszer abbahagyása után 4 héttel is meg kell ismételni.
2. Az amlexanox-kezelés javítja-e a NAFLD mértékét elhízott betegeknél? A fenti célban körvonalazott klinikai bizonyítási koncepció vizsgálatban részt vevő valamennyi résztvevőnél a máj steatosisának mértékét vizsgálják MRI és MR spektroszkópia segítségével a vizsgálat kezdetén és a vizsgálat 3 hónapjában.
3. Biomarkerek fejlesztése 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek amlexanox általi kezelésére. Értékelni fogjuk az IKKe és TBK1 célpontjaiként ismert fehérjék foszforilációját vérben és zsírszövetmintákban. Foszfospecifikus antitestek segítségével értékeljük az energia-anyagcserében, illetve az NFkB visszacsatolásos gátlásában szerepet játszó célpontok szabályozását. Ezek a tanulmányok megnyitják az utat a jövőbeni értékelések előtt, amelyek az IKKe és a TBK1 metabolikus jelentőségét vizsgálják emberekben, ugyanazt a szert vagy még erősebb szereket, amelyeket felfedezni vagy megtervezni.