Effekten av Amlexanox vs. Placebo hos type 2 diabetespasienter

Dette forslaget fokuserer på en klinisk proof of concept-studie for å evaluere en ny hypotese. Vi foreslår at overernæring, som fører til fedme, representerer en tilstand av overdreven energilagring fremmet av insulin. Stresset med overdreven energilagring initierer et sett med homeostatiske responser som inkluderer generering av fettvev og leverbetennelse, som involverer sekresjon av proinflammatoriske cytokiner som blokkerer energilagring i fett og lever ved å indusere insulinresistens, og dermed lindre stress på fettocytten og hepatocytt. Våre nyere data tyder imidlertid på at selve betennelsen motvirkes av en sekundær tilbakemeldingssløyfe, som vi har kalt "motbetennelse". Vi foreslår at denne prosessen holder betennelsen i sjakk, og sikrer at den holdes på lave nivåer. Samtidig fremmer motbetennelse også energisparing via økt energilagring og redusert utnyttelse på en måte som er insulinuavhengig. Vi antar at de ikke-kanoniske IkB-kinasene Ikke og TBK1 er "motinflammatoriske" kinaser som tilbakemelding hemmer inflammatoriske veier samtidig som de bidrar til å støtte en positiv energibalanse.

Hvordan kan denne hypotesen adresseres i mennesker? En rekke kliniske studier er allerede igangsatt med den hensikt å forbedre insulinresistens ved å dempe betennelse. Mange av disse har fokusert på blokkering av enkeltcytokiner eller deres reseptorer som TNFa, IL1 og MCP1 (CCR2-antagonist). Mens rekorden for disse forsøkene er blandet, antyder kompleksiteten til inflammatoriske veier fremkalt under fedme at hemming av bare et enkelt cytokin sannsynligvis ikke er tilstrekkelig. I tillegg, fordi tallrike studier har implisert NFkB-veien i fedme-indusert betennelse, har NFkB-hemmere blitt vurdert. Salsalat ble opprinnelig gjenopplivet på grunn av dets antatte aktivitet for å blokkere NFkB og dermed blokkere betennelse. Men selv om kliniske studier på dette stoffet har vært lovende, er nøyaktig hvordan salsalat virker, hva målet er, og om det faktisk fungerer som en NFkB-hemmer, kontroversielt (nyere data indikerer at det kan virke via aktivering av AMPK).

Vi beskriver her et nytt potensielt terapeutisk middel som er et resultat av et akademisk samarbeid med legemiddeloppdagelse utført ved University of Michigan. Våre studier på å belyse rollen til NFkB i insulinresistens og makrofagaktivering førte til identifiseringen av Ikke og TBK1 som potensielle mål for terapeutisk intervensjon ved fedme og type 2 diabetes. Vi utførte en screening med høy gjennomstrømning og søkte etter inhibitorer av disse kinasene, og evaluerte en gruppe på 175 000 forbindelser som inkluderte en samling godkjente legemidler. Interessant nok var den mest potente og spesifikke inhibitoren som ble oppdaget amlexanox; et eldre medikament som opprinnelig ble utviklet i Japan for behandling av astma og allergisk rhinitt, og senere i USA for aftøse sår, men uten en godt forstått virkningsmekanisme. Den har vært i bruk siden 1987, og har en gunstig bivirkningsprofil.

Denne protokollen er den første proof of concept-studien for å evaluere den mulige gjenbruken av Amlexanox for behandling av type 2 diabetes og fedme. Samtidig håper vi å teste hypotesen om at IKKe og TBK1 kan være viktige aktører for å opprettholde en positiv energibalanse, og også for å støtte insulinresistens, under langvarig overernæring. Til slutt vil disse studiene også gi verdifull innsikt i gyldigheten av disse to proteinkinasene som legemiddelmål for fremtidig utvikling av nye kjemiske enheter som er nyttige i behandlingen av type 2 diabetes. Derfor er våre spesifikke mål

1. Forbedrer amlexanox-behandling tiltak for type 2-diabetes, insulinresistens og fedme? For å løse dette spørsmålet har vi til hensikt å behandle pasienter med klinisk type 2 diabetes og grad 1/2 fedme (BMI 27 til 45 kg/m2) i en periode på 3 måneder i en dobbeltblindet placebokontrollert proof-of concept-studie. Vi vil registrere 40 pasienter uten tegn på alvorlig endeorganskade fra kroniske komplikasjoner av type 2-diabetes som også bruker metformin og/eller DPPIV-hemmere eller ingen medisiner, som også har klare tegn på hyperglykemi (HbA1c>6,5 % og < 10,0 %). Disse pasientene vil bli behandlet med enten placebo eller Amlexanox orale tabletter med en startdose på 25 mg PO tid i 2 uker og deretter titrert opp til en dose på 50 mg PO tid (doser som brukes til å behandle astma hos mennesker og fører til sammenlignbare serumkonsentrasjoner til metabolsk effektive doser i gnagerstudier) for resten av terapiperioden. HbA1c er målrettet som primært endepunkt i denne studien. Fastende lipidprofiler, plasmainsulin, HOMA-IR, kliniske markører for inflammasjon og adipocytokinprofiler vil bli målt som andre parametere av interesse ved baseline, 6 uker og 12 uker. Insulinsekresjon så vel som insulinfølsomhet vil bli undersøkt ved hjelp av en blandet måltidstest. Vekt er også et viktig, men sekundært endepunkt i denne studien. Vi vil bestemme hvileenergiforbruket med indirekte kalorimetri og total kroppssammensetning ved å bruke DEXA ved baseline og 12 uker. Sikkerhetsovervåking med CBC, omfattende metabolsk biokjemi, CPK og urinanalyser vil bli utført etter 1, 2, 4, 6 og 12 uker, og urinalbumin ved baseline og 12 uker. Tiltak for sikkerhet og effekt vil også bli gjentatt 4 uker etter at legemidlet er seponert.
2. Forbedrer amlexanox-behandling målinger av NAFLD hos overvektige pasienter? Alle deltakerne i den kliniske proof-of-concept-studien skissert i målet ovenfor vil bli studert for graden av steatose i leveren ved bruk av MR- og MR-spektroskopi ved baseline og 3 måneder av studien.
3. Utvikling av biomarkører for behandling av pasienter med type 2 diabetes med amlexanox. Vi vil evaluere fosforyleringen av proteiner som er kjent for å være mål for IKKe og TBK1 i blod, og fettvevsprøver. Vi vil bruke fosfospesifikke antistoffer for å evaluere reguleringen av mål som spiller en rolle i energimetabolismen, og også i feedback-hemming av NFkB. Disse studiene vil bane vei for fremtidige evalueringer som undersøker den metabolske relevansen av IKKe og TBK1 hos mennesker som bruker samme middel eller mer potente som skal oppdages eller designes.