Effekten af ​​Amlexanox vs. Placebo hos type 2-diabetespatienter

Dette forslag fokuserer på et klinisk proof of concept-studie for at evaluere en ny hypotese. Vi foreslår, at overernæring, der fører til fedme, repræsenterer en tilstand af overdreven energilagring fremmet af insulin. Stresset ved overdreven energilagring initierer et sæt homøostatiske reaktioner, der inkluderer dannelsen af ​​fedtvæv og leverbetændelse, som involverer sekretion af proinflammatoriske cytokiner, der blokerer energilagring i fedt og lever ved at inducere insulinresistens, og dermed lindre stress på adipocytten og hepatocyt. Men vores seneste data tyder på, at inflammation i sig selv modvirkes af en sekundær feedback-loop, som vi har kaldt "modbetændelse". Vi foreslår, at denne proces holder betændelse i skak og sikrer, at den holdes på lave niveauer. Samtidig fremmer modbetændelse også energibesparelse via øget energilagring og nedsat udnyttelse på en måde, der er insulinuafhængig. Vi antager, at de ikke-kanoniske IkB-kinaser Ikke og TBK1 er "kontrainflammatoriske" kinaser, der feedback hæmmer inflammatoriske veje, mens de hjælper med at understøtte en positiv energibalance.

Hvordan kan denne hypotese adresseres i menneskelige emner? Der er allerede iværksat en række kliniske forsøg med det formål at forbedre insulinresistens ved at svække inflammation. Mange af disse har fokuseret på blokaden af ​​enkelte cytokiner eller deres receptorer såsom TNFa, IL1 og MCP1 (CCR2-antagonist). Selvom resultaterne af disse forsøg er blandede, tyder kompleksiteten af ​​inflammatoriske veje fremkaldt under fedme, at inhibering af kun et enkelt cytokin sandsynligvis ikke er tilstrækkelig. Derudover, fordi talrige undersøgelser har impliceret NFkB-vejen i fedme-induceret inflammation, er NFkB-hæmmere blevet overvejet. Salsalat blev oprindeligt genoplivet på grund af dets opfattede aktivitet til at blokere NFkB og dermed blokere inflammation. Men selvom kliniske undersøgelser af dette lægemiddel har været lovende, er det stadig kontroversielt, hvordan salsalat virker, hvad dets mål er, og om det faktisk fungerer som en NFkB-hæmmer (nylige data indikerer, at det kan virke via aktivering af AMPK).

Vi beskriver her et nyt potentielt terapeutisk middel, der er resultatet af et akademisk samarbejde om lægemiddelopdagelse udført ved University of Michigan. Vores undersøgelser af belysning af NFkB's rolle i insulinresistens og makrofagaktivering førte til identifikation af Ikke og TBK1 som potentielle mål for terapeutisk intervention i fedme og type 2-diabetes. Vi udførte en screening med høj kapacitet, hvor vi søgte efter inhibitorer af disse kinaser, og evaluerede en gruppe på 175.000 forbindelser, der inkluderede en samling godkendte lægemidler. Interessant nok var den mest potente og specifikke inhibitor opdaget amlexanox; et ældre lægemiddel, der oprindeligt er udviklet i Japan til behandling af astma og allergisk rhinitis, og senere i USA mod aftøse sår, men uden en velforstået virkningsmekanisme. Den har været i brug siden 1987, og har en gunstig bivirkningsprofil.

Denne protokol er den første proof of concept-undersøgelse til at evaluere den mulige genanvendelse af Amlexanox til behandling af type 2-diabetes og fedme. Samtidig håber vi at teste hypotesen om, at IKKe og TBK1 kan være vigtige aktører til at opretholde en positiv energibalance, og også til at understøtte insulinresistens, under langvarig overernæring. Endelig vil disse undersøgelser også give værdifuld indsigt i validiteten af ​​disse to proteinkinaser som lægemiddelmål for den fremtidige udvikling af nye kemiske enheder, der er nyttige i behandlingen af ​​type 2-diabetes. Derfor er vores specifikke mål

1. Forbedrer amlexanox-behandling målinger af type 2-diabetes, insulinresistens og fedme? For at løse dette spørgsmål har vi til hensigt at behandle patienter med klinisk type 2 diabetes og grad 1/2 fedme (BMI 27 til 45 kg/m2) i en periode på 3 måneder i et dobbeltblindet placebokontrolleret proof-of concept-studie. Vi vil indskrive 40 patienter uden tegn på alvorlig end-organskade fra kroniske komplikationer af type 2-diabetes, som også er på metformin og/eller DPPIV-hæmmere eller ingen medicin, som også har tydelige tegn på hyperglykæmi (HbA1c>6,5 % og < 10,0 %). Disse patienter vil blive behandlet med enten placebo eller Amlexanox orale tabletter med en startdosis på 25 mg PO tid i 2 uger og derefter titreret op til en dosis på 50 mg PO tid (doser, der bruges til at behandle astma hos mennesker og fører til sammenlignelige serumkoncentrationer til metabolisk effektive doser i gnaverundersøgelser) i resten af ​​terapiperioden. HbA1c er målrettet som primært endepunkt i denne undersøgelse. Fastende lipidprofiler, plasmainsulin, HOMA-IR, kliniske markører for inflammation og adipocytokinprofiler vil blive målt som andre parametre af interesse ved baseline, 6 uger og 12 uger. Insulinsekretion såvel som insulinfølsomhed vil blive undersøgt ved hjælp af en blandet måltidstest. Vægt er også et vigtigt, men sekundært endepunkt i denne undersøgelse. Vi vil bestemme hvileenergiforbrug med indirekte kalorimetri og total kropssammensætning ved hjælp af DEXA ved baseline og 12 uger. Sikkerhedsmonitorering med CBC, omfattende metabolisk biokemi, CPK og urinanalyser vil blive udført efter 1, 2, 4, 6 og 12 uger, og urinalbumin ved baseline og 12 uger. Sikkerheds- og virkningsforanstaltninger vil også blive gentaget 4 uger efter, at lægemidlet er seponeret.
2. Forbedrer amlexanox-behandling målinger af NAFLD hos overvægtige patienter? Alle deltagere i det kliniske proof-of-concept-studie, der er skitseret i formålet ovenfor, vil blive undersøgt for graden af ​​steatose i leveren ved brug af MR- og MR-spektroskopi ved baseline og 3 måneder efter undersøgelsen.
3. Udvikling af biomarkører til behandling af patienter med type 2 diabetes med amlexanox. Vi vil evaluere phosphoryleringen af ​​proteiner, der vides at være mål for IKKe og TBK1 i blod og fedtvævsprøver. Vi vil bruge phospho-specifikke antistoffer til at evaluere reguleringen af ​​mål, der spiller en rolle i energimetabolisme, og også i feedback-hæmning af NFkB. Disse undersøgelser vil bane vejen for fremtidige evalueringer, der undersøger den metaboliske relevans af IKKe og TBK1 hos mennesker, der bruger det samme middel eller mere potente, der skal opdages eller designes.