Effekten av Amlexanox vs. Placebo hos patienter med typ 2-diabetes

Detta förslag fokuserar på en klinisk proof of concept-studie för att utvärdera en ny hypotes. Vi föreslår att övernäring, som leder till fetma, representerar ett tillstånd av överdriven energilagring som främjas av insulin. Stressen av överdriven energilagring initierar en uppsättning homeostatiska reaktioner som inkluderar generering av fettvävnad och leverinflammation, vilket involverar utsöndring av proinflammatoriska cytokiner som blockerar energilagring i fett och lever genom att inducera insulinresistens, och på så sätt lindra stress på fettceller och hepatocyt. Våra senaste data tyder dock på att inflammationen i sig motverkas av en sekundär återkopplingsslinga, som vi har kallat "motinflammation". Vi föreslår att denna process håller inflammationen i schack och säkerställer att den hålls på låga nivåer. Samtidigt främjar motinflammation också energibesparing genom ökad energilagring och minskat utnyttjande på ett sätt som är insulinoberoende. Vi antar att de icke-kanoniska IkB-kinaserna Ikke och TBK1 är "motinflammatoriska" kinaser som återkoppling hämmar inflammatoriska vägar samtidigt som de hjälper till att stödja en positiv energibalans.

Hur kan denna hypotes adresseras i mänskliga subjekt? Ett antal kliniska prövningar har redan inletts med avsikten att förbättra insulinresistens genom att dämpa inflammation. Många av dessa har fokuserat på blockaden av enstaka cytokiner eller deras receptorer såsom TNFa, IL1 och MCP1 (CCR2-antagonist). Även om resultaten från dessa försök är blandade, tyder komplexiteten hos inflammatoriska vägar framkallade under fetma att hämning av endast ett enstaka cytokin sannolikt inte är tillräcklig. Dessutom, eftersom många studier har implicerat NFkB-vägen i fetma-inducerad inflammation, har NFkB-hämmare övervägts. Salsalat återupplivades ursprungligen på grund av dess upplevda aktivitet att blockera NFkB och därmed blockera inflammation. Men även om kliniska studier på detta läkemedel har varit lovande, förblir exakt hur salsalat fungerar, vad dess mål är och om det faktiskt fungerar som en NFkB-hämmare kontroversiellt (nya data tyder på att det kan verka via aktivering av AMPK).

Vi beskriver här ett nytt potentiellt terapeutiskt medel som är resultatet av ett akademiskt samarbetande läkemedelsupptäcktsarbete utfört vid University of Michigan. Våra studier om att belysa rollen av NFkB i insulinresistens och makrofagaktivering ledde till identifieringen av Ikke och TBK1 som potentiella mål för terapeutisk intervention vid fetma och typ 2-diabetes. Vi utförde en screening med hög genomströmning och sökte efter hämmare av dessa kinaser, och utvärderade en grupp på 175 000 föreningar som inkluderade en samling godkända läkemedel. Intressant nog var den mest potenta och specifika inhibitorn som upptäcktes amlexanox; ett äldre läkemedel som ursprungligen utvecklades i Japan för behandling av astma och allergisk rinit, och senare i USA för aftösa sår, men utan en välkänd verkningsmekanism. Den har använts sedan 1987 och har en gynnsam biverkningsprofil.

Detta protokoll är den första proof of concept-studien för att utvärdera den möjliga återanvändningen av Amlexanox för behandling av typ 2-diabetes och fetma. Samtidigt hoppas vi kunna testa hypotesen att IKKe och TBK1 kan vara viktiga aktörer för att upprätthålla en positiv energibalans, och även för att stödja insulinresistens, under långvarig övernäring. Slutligen kommer dessa studier också att ge värdefull insikt i giltigheten av dessa två proteinkinaser som läkemedelsmål för den framtida utvecklingen av nya kemiska enheter användbara vid behandling av typ 2-diabetes. Därför är våra specifika mål

1. Förbättrar behandling med amlexanox åtgärder för typ 2-diabetes, insulinresistens och fetma? För att ta itu med denna fråga avser vi att behandla patienter med klinisk typ 2-diabetes och fetma grad 1/2 (BMI 27 till 45 kg/m2) under en period av 3 månader i en dubbelblind placebokontrollerad proof-of-concept-studie. Vi kommer att rekrytera 40 patienter utan tecken på allvarliga endorganskador från kroniska komplikationer av typ 2-diabetes som också går på metformin- och/eller DPPIV-hämmare eller inga mediciner, som också har tydliga tecken på hyperglykemi (HbA1c>6,5 % och < 10,0 %). Dessa patienter kommer att behandlas med antingen placebo eller Amlexanox orala tabletter vid en startdos på 25 mg PO tid i 2 veckor och sedan titreras upp till en dos på 50 mg PO tid (doser som används för att behandla astma hos människor och leder till jämförbara serumkoncentrationer till metaboliskt effektiva doser i gnagarstudier) under resten av terapiperioden. HbA1c är avsett som primärt slutpunkt i denna studie. Fastande lipidprofiler, plasmainsulin, HOMA-IR, kliniska markörer för inflammation och adipocytokinprofiler kommer att mätas som andra parametrar av intresse vid baslinjen, 6 veckor och 12 veckor. Insulinsekretion såväl som insulinkänslighet kommer att undersökas med hjälp av ett blandat måltidstest. Vikt är också en viktig men sekundär slutpunkt i denna studie. Vi kommer att bestämma viloenergiförbrukningen med indirekt kalorimetri och total kroppssammansättning med DEXA vid baslinjen och 12 veckor. Säkerhetsövervakning med CBC, omfattande metabolisk biokemi, CPK och urinanalyser kommer att utföras vid 1, 2, 4, 6 och 12 veckor, och urinalbumin vid baslinjen och 12 veckor. Åtgärder för säkerhet och effekt kommer också att upprepas 4 veckor efter att läkemedlet har avbrutits.
2. Förbättrar amlexanox-behandling mätningar av NAFLD hos överviktiga patienter? Alla deltagare i den kliniska proof-of-concept-studien som beskrivs i syftet ovan kommer att studeras med avseende på graden av steatos i levern med användning av MRT- och MR-spektroskopi vid baslinjen och 3 månader efter studien.
3. Utveckling av biomarkörer för behandling av patienter med typ 2-diabetes med amlexanox. Vi kommer att utvärdera fosforyleringen av proteiner som är kända för att vara mål för IKKe och TBK1 i blod och fettvävnadsprover. Vi kommer att använda fosfospecifika antikroppar för att utvärdera regleringen av mål som spelar en roll i energimetabolism, och även i återkopplingshämning av NFkB. Dessa studier kommer att bana väg för framtida utvärderingar som undersöker den metaboliska relevansen av IKKe och TBK1 hos människor som använder samma medel eller mer potenta som ska upptäckas eller designas.