敗血症試験に対する病院前抗生物質 (PHANTASi)

はじめに 敗血症は、世界で最も一般的で生命を脅かす疾患の 1 つであり、エイズ、乳がん、前立腺がんを合わせたよりも多くの死亡者を引き起こしています (8-10)。 敗血症の死亡率は心筋梗塞の 10 倍、脳卒中の 5 倍であるという事実にもかかわらず、敗血症にはほとんど注意が向けられていません (23-25)。 近年、心筋梗塞、脳卒中、または外傷に苦しむ患者のための成功した臨床ケア管理経路が開発されました。 一連の時間に依存した行動の必要性を支持する科学文献には強力な証拠がありますが、敗血症についてはまだそうではありません.

2012 年 9 月 13 日、第 1 回「世界敗血症デー」が主な目的として開催されました。「敗血症は致死的な状態であり、医療上の緊急事態と見なされるべきであるという認識を高めること」(26)。 迅速な認識と治療は生存率を改善するために非常に重要ですが、敗血症を生き延びた患者は依然として身体的または心理的症状に苦しみ続ける可能性があります. これらの合併症の可能性と重症度は、敗血症の重症度、入院期間および ICU での滞在期間など、多くの要因によって異なります。

定義 敗血症は、「全身性炎症反応症候群」(SIRS) に関連する、証明された、または強く疑われる感染症として定義されます (29,30)。 SIRS は、体温の異常、心拍数の増加 (毎分 90 回以上)、呼吸数の増加 (毎分 20 回以上)、および白血球 (WBC) 数の異常の 4 つの基準のうち少なくとも 2 つが満たされている場合に存在します。 重症度に基づいてさまざまな程度の敗血症があります。 治療が適時に開始されない場合、敗血症は重度の敗血症または敗血症性ショックに発展する可能性があります。 重度の敗血症は、1つまたは複数の臓器系の不全および敗血症性ショックを伴う敗血症、および適切な蘇生にもかかわらず持続的な低血圧を伴う重度の敗血症として定義されます。 特に臓器不全やショックは死亡率が高くなります。

オランダでは、毎年 10,000 人を超える敗血症患者が入院し、平均入院期間 (LOS) は 15 日間です。 医療費は 1 人あたり約 20,000 ドルで、オランダにおける重度の敗血症の総費用は、年間約 1 億 7000 万ドルと推定されています (1-3)。

敗血症が適時に適切に治療されない場合、特に脆弱な高齢者の間で、死亡率が非常に高くなる可能性があります。 死亡率は、年齢や、糖尿病やがんなどの他の基礎疾患に応じて、20 ～ 60% の幅があります。 VUmc でさえ、死亡率はほぼ 40% に達します。 敗血症および敗血症性ショックによる多臓器不全は、ICU における主な死亡原因です (31,32)。 敗血症の発生率は近年増加しており、人口の高齢化と、あらゆる種類の (日和見) 感染症に非常に感染しやすい免疫不全患者の数の増加により、この傾向は続くと予想されます。

早期目標指向療法 (EGDT)

抗生物質の出現は、敗血症の治療における大きな前進であり、死亡率を約 25% 減少させました (33,34)。 「早期目標指向療法（EGDT）」が導入されるまで、その後数十年間、敗血症の治療はほとんど進歩しなかったことは注目に値します。 Rivers と同僚による研究 (4) は、敗血症の検出後最初の 6 時間に EGDT を適用することにより、ほぼ 16% の絶対死亡率の減少が達成されることを示しています。 この EGDT は、動脈/静脈圧と酸素飽和度を厳密に監視することにより、血行動態を可能な限り迅速に最適化することを目的とした多数の介入で構成されています。 この治療の基礎には、積極的な輸液蘇生、昇圧剤の投与、保護換気の提供、広域抗生物質の投与が含まれます。 いくつかの大規模な臨床試験では、EGDT の価値が確認されており、死亡率が大幅に低下する場合もあります (35-38)。

サバイバル敗血症キャンペーン 敗血症のタイムリーな認識と迅速な治療が重要であるように見えますが、敗血症を認識することは依然として課題です。症状はしばしば非特異的であり、さまざまな他の疾患も同様に当てはまる可能性があります. したがって、予後を改善するための敗血症の認識と治療を改善するために、敗血症に対する認識を高めることを目的として、「Surviving Sepsis Campaign」(SSC) が 2003 年に開始されました (13)。 このキャンペーンを通じて、EGDT の多少変更された形式が組み込まれた指令が作成されました。 この指令はまた、広域抗生物質をできるだけ早く、できれば緊急治療室に到着してから 1 時間以内に投与する必要があると述べています。

過去数年間 (VMS の主要なキャンペーン) で抗生物質の投与までの時間 (いわゆる「開始から注射までの時間」) の短縮に大きな注目が集まっているにもかかわらず、救急部門での抗生物質療法の開始にはまだ遅れがあります (ED ) (6-7)。 ED はまだ最適に機能しておらず、待機時間が 6 時間を超えることもあります。 これは、報告書の結論でもあります。 ここで、オランダの ED は救急医療における最も弱いリンクであると説明されており、さらにこのレポートによると、1994 年から 2004 年にかけて救急部門の医療の質はほとんど改善されませんでした。 多くの努力と勧告の後、ここ数年で進歩が見られましたが、十分ではありませんでした (レポート「Ziekenhuizen go op weg met implementationatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp」を参照)。 したがって、私たちの研究は、病院内および病院前の両方の急性期治療チェーンの改善に貢献することができます。 病院に到着するまでの移動で費用のかかる時間を節約できるだけでなく、救急車で治療を開始することで、救急部門での（潜在的な）遅延を克服することもできます. 1 時間から 6 時間にも及ぶ遅延。

なぜ抗生物質を早期に投与する必要があるのですか？ 「ゴールデンアワー」としても知られる緊急治療室でのプレゼンテーションの最初の 1 時間は、敗血症患者の治療において最も重要な時間のようです。 レトロスペクティブな研究では、迅速な抗生物質の投与は、生存の可能性が高くなるだけでなく、身体的問題が長引く可能性が減少する可能性があることが示されています. さらに、迅速な介入は入院期間を短縮し、ICU への入院の必要性を回避する可能性さえあります (1-5)。 しかし、日常の診療では、SSC 指令の実施は必ずしも容易ではなく、治療の開始を遅らせるいくつかの理由があるかもしれません (6.15)。 いわゆる「開始から針までの時間」は、数時間にも及ぶことがあります。 VUMC での最近のパイロット研究では、患者の 25% が抗生物質療法による治療を開始する前に、救急部門で 3 時間以上待たなければならなかったことが示されました (16)。 私たちの大学のパイロット研究だけでなく、Kumar らが行った後ろ向き研究でも、最初の 3 時間以内に最初の贈り物を受け取った患者はわずか 32.5% でした (6) 抗生物質の投与が遅れると、 1 時間あたりほぼ 8% の死亡率!(6)。

治療の開始が遅れるほど、多臓器不全の可能性が高くなります。 死亡率が高いことに加えて、多臓器不全は合併症の増加、入院期間の長期化、高額な医療施設の利用率の増加と直接相関しています (10)。 したがって、開始から針までの時間をできるだけ短くすることがおそらく重要です。

さらに、敗血症は長期的には多くの損傷を引き起こす可能性があります (17-20)。 敗血症を生き延びた患者は、集中治療室での長期の入院中または入院後に発生する数か月の合併症に苦しむことがよくあります (例: 重大な病気の神経障害、長時間の換気による発話または嚥下の問題)。 敗血症を経験した後、生活の質も急激に低下する可能性があります (18)。

注意すべき重要な点は、早期の抗生物質投与が生存率の改善に関連していると述べているすべての研究は、遡及的かつ非対照的な研究であり、選択バイアスが発生する可能性が高いということです. 医師が早期に（確定診断が下される前に）抗生物質を開始することにあまり熱心ではない理由の1つは、現在の証拠が不十分で不完全であると考えているという事実かもしれません. 抗生物質投与の最適なタイミングを調査するために、前向きランダム化比較研究を救急部門で実施する必要があります。 しかし、患者を無作為に割り付け、救急部での抗生物質療法の開始を遅らせることは非倫理的かもしれません。 別の、そしておそらくより良い選択肢は、病院前の環境、つまり救急車で前向きランダム化試験を行うことです。 現在の診療では、抗生物質療法の開始は救急車ではなく、救急部門 (ED) で開始されます。 入院前の抗生物質投与は、一方では ED での治療の遅延を回避するための解決策である可能性があり、他方では最終的に無作為化試験を実施して、生存率の向上などの臨床的エンドポイントに対する針の開始までの時間の影響を調べる方法である可能性があります。 、入院期間が短くなり、生活の質が向上します。

敗血症であっても入院前ケア？ 救急隊員は、急性冠症候群、脳卒中、および多発外傷患者のケアの改善に、すでに大きな貢献をしています (42, 43)。 重度の敗血症または敗血症性ショックの患者も、早期の入院前ケアの恩恵を受けることができます (44)。 プレホスピタル ケアとは、救急隊員が患者に到着したときに行う最初の医療です。 敗血症の治療には時間が重要な役割を果たすため、救急隊員が早期に認識して治療を開始することは、死亡率を下げるのに役立つ可能性があります。 入院前ケアの提供は、病院での EGDT および抗生物質療法の開始時間の短縮と関連しています (44-47)。 さらに、この入院前のケアにより、最適な血圧と酸素飽和度がより早く達成されるようです。 したがって、救急車での広域抗生物質の投与により、必要な抗生物質の投与までの時間を大幅に短縮することにより、敗血症の生存を改善できることが期待できます。

今日まで、入院前の環境で成人に対する抗生物質の効果に関するランダム化比較試験は実施されていません。 髄膜炎の小児では、いくつかの非対照研究が行われています。 Strang と Cartwright による研究 (50,51) では、一般開業医による抗生物質の病院前投与後に、生存に対する明らかな有益な効果が見られます。 反対に、Hamden と Sorensen (52.53) は、入院前の設定での抗生物質の投与がより悪い転帰と関連していることを示しました。 これらの異なる結果の考えられる説明は、強い選択バイアスが発生したことです。 入院前に抗生物質を投与されている子供たちのグループは、病気のより重大な段階にある可能性があります。

入院前の環境での抗生物質の投与が効果的かどうかという質問に対する決定的な答えは、前向きランダム化比較試験によってのみ得ることができます。 この形式の研究では、選択バイアスを回避できます。

しかし、敗血症の認識は難しく、Suffoletto氏らはペンシルベニア州の救急隊員がどれほど正確に重篤な感染症を認識できたのかを調査したところ、陰性適中率は93％でした。 対照的に、重度の感染症の患者の 69% は見逃されました (8)。 マーストリヒトでのパイロット研究では、この状況はおそらくオランダにも当てはめることができることが示されました (54): 敗血症性ショックの患者の大部分は、実際には敗血症性ショックとして認識されず、B ライド (優先度の低いライド) で運ばれました。 . これにより、情報伝達はしばしば不完全であるか、完全に正確ではなく（一般開業医から救急隊員/病院へ、または救急車から救急車へ）、治療の開始に大幅な遅れを引き起こします。 したがって、救急隊員を訓練し、敗血症を認識して情報伝達を改善するのに十分なスキルを身につけさせることで、多くのことが得られます。

研究コンソーシアム

いくつかの主要なオランダの医療センターと救急車サービスの集中的な協力を通じて、研究コンソーシアムが設立され、多施設無作為化試験の形で全国的なプロジェクトを開始しました: PHANTASi 試験 (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi) このコンソーシアムには、次の共同目標があります。敗血症が疑われる患者に対する抗生物質の早期投与の効果を病院前の環境で通常の治療と比較して評価する。 この研究における私たちの仮説は、入院前の設定で抗生物質を投与すると、抗生物質の投与までの時間が大幅に短縮され、その後生存率が向上するというものです。 さらに、抗生物質の入院前投与は入院期間を短縮し、同時に費用と生活の質 (QoL) に好影響をもたらします。

このプロジェクトの重要性 敗血症は、発生率が増加し、死亡率が高い主要な世界的な健康問題です。 過去数十年で、現代医学はますます高度になり、心不全やがんなどの疾患に関する治療とケアが大幅に改善されましたが、敗血症の治療は依然として死亡率の高い問題です。 敗血症の重症患者に抗生物質を早期に投与することで、状況が変わる可能性があります。 どのくらい早いとは早いので、投与の最適な時期がいつであるべきかは明確ではありません。 さらに、実際には、時間制限が十分に監視されていない、または十分に監視されていないことがしばしば起こり、死亡のリスクが高まります.

さらに、急性疾患患者の治療には、チームワークと最適に機能する急性期治療チェーンが必要です。 このプロジェクトを通じて、入院前の抗生物質療法が、このカテゴリーの重病で脆弱な患者のより良い結果につながるかどうかを調査することが可能になります。

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