Kórház előtti antibiotikumok a szepszis ellen - próba (PHANTASi)

Bevezetés A szepszis az egyik leggyakoribb és legveszélyesebb betegség a világon, több halálesetet okoz, mint az AIDS, a mellrák és a prosztatarák együttvéve (8-10). Annak ellenére, hogy a szepszis mortalitása tízszer magasabb, mint a szívinfarktusé, és ötszöröse a stroke-énak, viszonylag kevés figyelmet fordítanak a szepszisre (23-25). Az elmúlt években sikeres klinikai ellátási módszereket fejlesztettek ki szívinfarktuson, stroke-on vagy traumán átesett betegek számára. Annak ellenére, hogy a tudományos irodalomban komoly bizonyítékok állnak rendelkezésre egy sor időfüggő cselekvés szükségességére, a szepszis esetében ez még mindig nem így van.

2012. szeptember 13-án rendezték meg az első „Szepszis Világnapot”, amelynek fő célja volt: „felhívni a figyelmet a szepszisre, mint potenciálisan halálos állapotra, amelyet orvosi vészhelyzetnek kell tekinteni” (26). Az azonnali felismerés és kezelés rendkívül fontos a túlélés javítása szempontjából, miközben a szepszist túlélő betegek továbbra is szenvedhetnek fizikai vagy pszichológiai tünetektől. Ezeknek a szövődményeknek a valószínűsége és súlyossága számos tényezőtől függ, beleértve a szepszis súlyosságát, valamint a kórházi és intenzív osztályon való tartózkodás időtartamát.

Definíció A szepszis olyan bizonyított vagy erősen gyanított fertőzés, amely „szisztémás gyulladásos válasz szindrómával” (SIRS) társul (29,30). A SIRS akkor létezik, ha a négy kritérium közül legalább kettő teljesül: kóros testhőmérséklet, megnövekedett pulzusszám (több mint 90 ütés/perc), megnövekedett légzésszám (több mint 20/perc) és kóros fehérvérsejtszám (WBC). A szepszisnek a súlyosságtól függően különböző fokozatai vannak. A szepszis súlyos szepszissé vagy szeptikus sokkig terjedhet, ha a kezelést nem kezdik meg időben. Súlyos szepszisnek minősül egy vagy több szervrendszer elégtelenségével és szeptikus sokkkal járó szepszis, valamint a megfelelő újraélesztés ellenére tartósan alacsony vérnyomással járó súlyos szepszis. Különösen a szervi elégtelenség és a sokk okoz magas mortalitást.

Hollandiában évente több mint 10 000 szepszises beteg kerül kórházba, átlagos tartózkodási idővel (LOS) 15 nap. Az orvosi költségek személyenként körülbelül 20 000 dollár, a súlyos szepszis teljes költségét Hollandiában közel 170 millióra becsülik évente (1-3).

A mortalitás nagyon magas lehet, ha a szepszist nem kezelik időben vagy nem megfelelően kezelik, különösen a veszélyeztetett idős lakosság körében. A halálozási arány 20 és 60 százalék között változik, az életkortól és más alapbetegségektől, például a cukorbetegségtől és a ráktól függően. Még a VUmc-ben is majdnem eléri a 40%-ot a halálozási arány. A szepszis és a szeptikus sokk okozta többszervi elégtelenség a vezető halálok az intenzív osztályon (31,32). A szepszis incidenciája az elmúlt években megnövekedett, és várhatóan ez a tendencia folytatódni fog, részben a népesség elöregedése, részben pedig a mindenféle (opportunista) fertőzésre fokozottan fogékony immunrendszeri sérült betegek száma miatt.

Korai célzott terápia (EGDT)

Az antibiotikumok megjelenése nagy előrelépést jelentett a szepszis kezelésében, mintegy 25 százalékkal (33,34) csökkentve a halálozást. Figyelemre méltó, hogy az ezt követő évtizedekben nagyon csekély előrelépés történt a szepszis kezelésében egészen a korai célirányos terápia (EGDT) bevezetéséig. Rivers és munkatársai tanulmánya (4) azt mutatja, hogy a szepszis kimutatását követő első hat órában az EGDT alkalmazásával közel 16%-os abszolút halálozási csökkenés érhető el. Ez az EGDT számos beavatkozásból áll, amelyek célja a hemodinamika lehető leggyorsabb optimalizálása az artériás/vénás nyomás és az oxigéntelítettség szigorú monitorozása révén. Ennek a kezelésnek az alapkövei közé tartozik az agresszív folyadék újraélesztés, vazopresszorok beadása, védőszellőztetés és széles spektrumú antibiotikumok adása. Számos nagy klinikai vizsgálat megerősítette az EGDT értékét, olykor még nagyobb mortalitás-csökkenéssel (35-38).

Túlélési szepszis kampány A szepszis időben történő felismerése és gyors kezelése kulcsfontosságúnak tűnik, de a szepszis felismerése továbbra is kihívást jelent: a tünetek gyakran nem specifikusak, és más betegségek is megfelelhetnek. Ezért 2003-ban elindult a "Túlélő Szepszis Kampány" (13), azzal a céllal, hogy felhívja a figyelmet a szepszisre, a szepszis jobb felismerése és kezelése érdekében a prognózis javítása érdekében. Ezen a kampányon keresztül egy irányelvet dolgoztak ki, amelybe beépítették az EGDT valamelyest módosított formáját. Ez az irányelv azt is kimondja, hogy a széles spektrumú antibiotikumokat a lehető leghamarabb, lehetőleg a sürgősségi osztályra érkezést követő egy órán belül kell beadni.

Annak ellenére, hogy az elmúlt néhány évben (a VMS fő kampányai) nagy figyelmet fordítottak az antibiotikumok beadásához szükséges idő lerövidítésére (az úgynevezett "tűigénylés kezdete"), még mindig késések vannak az antibiotikum-terápia megkezdésében a sürgősségi osztályon (ED). ) (6-7). Az ED-k még mindig nem működnek optimálisan, a várakozási idő néha meghaladja a 6 órát. Ez a jelentés következtetése is: „Haastige spoed niet overal goed” 2004-ből (Inspectie der Volksgezondheid). Itt a hollandiai sürgősségi ellátást a sürgősségi ellátás leggyengébb láncszemeként írják le, és e jelentés szerint 1994 és 2004 között kevés előrelépés történt a sürgősségi osztályon nyújtott ellátás minőségében. Sok erőfeszítést és ajánlásokat követően az elmúlt néhány évben történt előrelépés, de nem eléggé (lásd a „Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp” című jelentést). Tanulmányunk tehát hozzájárulhat mind a kórházi, mind a pre-kórházi akut ellátási lánc fejlesztéséhez. Nemcsak a kórházba érkezésig tartó utazás során spórolunk meg költséges időt, de a sürgősségi osztályon (esetleges) késéseket is leküzdjük azzal, hogy a terápiát a mentőautóban kezdjük. Egytől akár hat óráig terjedő késések.

Miért érdemes korán beadni az antibiotikumot? A sürgősségi osztályon tartott előadás első órája, más néven „Aranyóra” tűnik a legkritikusabbnak egy szeptikus beteg kezelésében. Retrospektív vizsgálatok kimutatták, hogy az antibiotikumok gyors beadása jobb túlélési esélyt jelenthet, valamint csökkenti a tartós fizikai problémák esélyét. Sőt, a gyors beavatkozás lerövidítheti a kórházi tartózkodást is, sőt az intenzív osztályra való felvételt is megelőzheti (1-5). A napi gyakorlatban azonban az SSC irányelvek végrehajtása nem mindig egyszerű, és több oka is lehet a kezelés megkezdésének késleltetésének (6.15). Az úgynevezett „tűigénylési idő” akár több óra is lehet. A VUMC-ben nemrégiben végzett kísérleti tanulmány kimutatta, hogy a betegek 25%-ának három óránál tovább kellett várnia a sürgősségi osztályon, mielőtt elkezdték volna az antibiotikum-terápiát (16). Nemcsak egyetemünk kísérleti vizsgálatában, hanem a Kumar és munkatársai által végzett retrospektív vizsgálatban is a betegek 32,5%-a kapta meg az első ajándékot az első 3 órában (6) Az antibiotikumok adagolásában bekövetkezett bármilyen késedelem növeli a óránként közel 8 százalékos halálozási arány!(6).

Minél később kezdik meg a kezelést, annál nagyobb a többszervi elégtelenség esélye. A magasabb halálozási arányok mellett a többszervi elégtelenség közvetlen összefüggésben áll a több szövődménnyel, a hosszabb kórházi tartózkodással és a költséges egészségügyi intézmények magasabb igénybevételével (10). Ezért valószínűleg fontos, hogy a tű használatának kezdeti ideje a lehető legrövidebb legyen.

Ráadásul hosszú távon a szepszis sok kárt okozhat (17-20). Azok a betegek, akik túlélték a szepszist, gyakran hónapokig szenvednek olyan szövődményektől, amelyek a hosszan tartó intenzív kórházi kezelés során vagy azt követően jelentkeznek (pl. kritikus betegség neuropátia, beszéd- vagy nyelési problémák hosszan tartó lélegeztetés miatt). Az életminőség a szepszis átélése után is meredeken romolhat (18).

Fontos megjegyezni, hogy minden olyan tanulmány, amely azt állítja, hogy az antibiotikumok korai beadása a túlélés javulásával jár, retrospektív és nem kontrollált tanulmányok voltak, amelyek valószínűsítik a szelekciós torzítás előfordulását. Az egyik oka annak, hogy az orvosok nem szívesen kezdik el korai antibiotikum-kezelést (a végleges diagnózis felállítása előtt), az lehet, hogy a jelenlegi bizonyítékokat elégtelennek és hiányosnak tartják. Az antibiotikumok adagolásának optimális időzítésének vizsgálata érdekében prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatokat kell végezni a sürgősségi osztályon. Azonban etikátlan lehet a betegek véletlenszerű besorolása és az antibiotikum-terápia megkezdésének késleltetése az orvosi osztályon. Alternatív és talán jobb lehetőség egy prospektív randomizált vizsgálat elvégzése a kórház előtti körülmények között, azaz a mentőkben. A jelenlegi gyakorlatban az antibiotikum-terápia megkezdése a sürgősségi osztályon (SÜ) kezdődik, nem a mentőkön. A kórház előtti antibiotikum beadás egyrészt megoldást jelenthet a sürgősségi kezelési késedelmek elkerülésére, másrészt pedig egy véletlen besorolásos vizsgálat elvégzésének módja annak vizsgálatára, hogy a tű beadási ideje milyen hatást gyakorol a klinikai végpontokra, például a jobb túlélésre. , rövidebb kórházi tartózkodás és jobb életminőség.

Kórház előtti ellátás, még szepszisben is? A mentők már eddig is jelentős mértékben hozzájárultak az akut koronária szindrómában, stroke-ban és többszörös traumában szenvedő betegek ellátásának javításához (42, 43). Súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegek is részesülhetnek a korai kórházi ellátásban (44). A kórház előtti ellátás a kezdeti orvosi ellátás, amelyet a mentők adnak, miután a beteghez eljutottak. Mivel a szepszis kezelésében az idő döntő szerepet játszik, a korai felismerés és a mentők általi kezelés megkezdése segíthet a halálozás csökkentésében. A prehospital ellátás biztosítása az EGDT és az antibiotikum terápia rövidebb beindítási idejével jár a kórházban (44-47). Ezen túlmenően úgy tűnik, hogy ez a kórház előtti ellátás az optimális vérnyomás és az oxigéntelítettség gyorsabb elérését eredményezi. Ezért arra lehet számítani, hogy a széles spektrumú antibiotikumok mentőautóban történő beadásával a szükséges antibiotikumok beadásához szükséges idő nagymértékben csökkentése révén a szepszis túlélése javítható.

A mai napig nem végeztek randomizált, kontrollált vizsgálatokat az antibiotikumok hatásáról a kórház előtti körülmények között felnőtteknél. Agyhártyagyulladásban szenvedő gyermekeknél végeztek néhány nem kontrollált vizsgálatot. Strang és Cartwright (50,51) vizsgálataiban egyértelmű, jótékony hatást tapasztaltak a túlélésre, miután a háziorvosok a kórház előtt antibiotikumokat adtak be. Ezzel szemben Hamden és Sorensen (52,53) kimutatta, hogy az antibiotikumok kórházi kezelés előtti beadása rosszabb eredménnyel járt. Ezeknek az eltérő eredményeknek a lehetséges magyarázata az, hogy erős szelekciós torzítás történt. A kórház előtti antibiotikumot kapó gyermekek csoportja a betegség kritikusabb szakaszában lehet.

Arra a kérdésre, hogy hatékony-e az antibiotikumok beadása a kórház előtt, csak egy prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat adható végleges választ. Ebben a vizsgálati formában a szelekciós torzítás elkerülhető.

A szepszis felismerése azonban nehéz, Suffoletto és munkatársai azt vizsgálták, hogy a pennsylvaniai mentők mennyire voltak képesek felismerni egy súlyos fertőzést, a negatív prediktív érték 93% volt. Ezzel szemben a súlyos fertőzésben szenvedő betegek 69%-át kihagyták (8). Egy maastrichti kísérleti tanulmány kimutatta (54), hogy ez a helyzet valószínűleg Hollandiára is extrapolálható: a szeptikus sokkban szenvedő betegek nagy részét valójában nem ismerték fel, és B-úttal szállították (alacsony prioritású lovaglás). . Az információátadás emiatt gyakran hiányos vagy nem teljesen pontos (a háziorvostól a mentőszemélyzethez/kórházhoz vagy a mentőtől a sürgősségi osztályhoz), ami jelentős késedelmet okoz a kezelés megkezdésében. Ezért sokat nyerhetünk a mentőszemélyzet képzésével és kellő képzettséggel a szepszis felismerésében és az információátadás javításában.

Kutatókonzorcium

Néhány nagyobb holland orvosi központ és mentőszolgálat intenzív együttműködése révén egy kutatókonzorcium jött létre egy országos projekt elindítására egy többközpontú randomizált vizsgálat formájában: a PHANTASi vizsgálat (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi) Ennek a konzorciumnak közös célja, hogy a korai antibiotikum adagolás hatásának értékelése szepszis gyanúban szenvedő betegeknél a prehospital körülmények között, összehasonlítva a rendszeres kezeléssel. Hipotézisünk ebben a tanulmányban az, hogy az antibiotikumok kórházi kezelés előtti beadása jelentősen lerövidíti az antibiotikumok beadásáig eltelt időt, ami a későbbiekben a túlélés javulásához vezet. Emellett a kórházi kezelés előtti antibiotikum-kezelés lerövidíti a kórházi tartózkodást, ami egyben kedvezően befolyásolja a költségeket és az életminőséget (QoL).

A projekt jelentősége A szepszis egy jelentős globális egészségügyi probléma, amelynek előfordulása egyre növekszik és a halálozási arány is magas. Míg az elmúlt évtizedekben a modern orvoslás egyre kifinomultabbá vált, és a betegségek, például a szívelégtelenség és a rák kezelése és ellátása jelentősen javult, a szepszis kezelése továbbra is magas mortalitású probléma. Az antibiotikumok korai beadása szepszisben szenvedő, kritikus állapotú betegeknél ezen változtathat. Nem világos, hogy mi legyen a legjobb időpont az ügyintézésre, mert milyen korán van? Ezen túlmenően a gyakorlatban gyakran előfordul, hogy a határidőket nem, vagy nem kellően figyelemmel kísérik, miközben növeli a halálozás kockázatát.

Ezenkívül az akut beteg kezelése csapatmunkát és optimálisan működő akut ellátási láncot igényel. A projekt révén lehetővé válik annak vizsgálata, hogy a kórház előtti antibiotikum-terápia jobb eredményekhez vezet-e a súlyosan beteg és veszélyeztetett betegek e kategóriájában.

IRODALOM

1. van Gestel et al. A súlyos szepszis prevalenciája és előfordulása a holland intenzív osztályokon. Critical Care, 2004. augusztus, 8. kötet, 4. szám
2. Roedig A (RIVM). Ziekenhuisopnamen sepsis en pyemie 2001-2004. In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM
3. J. Bakker és munkatársai Sepsis, een gecompliceerd syndroom met belangrijke medische en maatschappelijke consequentiesNedTijdschrGeneeskd. 2004;148:975-8
4. Rivers E és mtsai. Korai célirányos terápia súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésében. NEJM. 2001; 345(19):1368-77.
5. Gaieski et al. Az antibiotikumokhoz eltöltött idő hatása a túlélésre olyan súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegeknél, akiknél a sürgősségi osztályon korai célirányos terápiát indítottak. Crit Care Med. 2010. április;38(4):1045-53.
6. Kumar et al. A hypotonia időtartama a hatékony antimikrobiális terápia megkezdése előtt a túlélés kritikus meghatározója humán szeptikus sokkban. Crit Care Med. 2006;34(6):1593
7. Vegting et al. Tanulmányi sürgősségi osztályon végzett befejezési idők elemzése: az ellátás koordinálása a leggyengébb láncszem. The Netherlands Journal of Medicine. 2011 szept.; 69(9):392-398
8. Angus DC és mtsai. Súlyos szepszis epidemiológiája az Egyesült Államokban: Az incidencia, a kimenetel és a kapcsolódó ellátási költségek elemzése. Crit Care Med 2001;29(7)1303
9. Martin GS és mtsai. A szepszis epidemiológiája az Egyesült Államokban 1979-től 2000-ig.NEJM. 2003;348:1546-54.
10. Vincent JL, Set al. Szepszis előfordulása akut beteg betegeknél. Szepszis az európai intenzív osztályokon: a SOAP vizsgálat eredményei.Crit Care Med. 2006. febr., 34(2):344-53.
11. Kumar G et al. A súlyos szepszis országos trendjei a 21. században (2000-2007). Mellkas, 2011. 140. (5): p. 1223
12. http://www.vmszorg.nl/10-Themas/Sepsis
13. Dellinger RP és mtsai. Túlélő szepszis kampány: Nemzetközi irányelvek a súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésére: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296-327.
14. Tromp és mtsai. A túlélő szepszis kampány végrehajtásának hatásai Hollandiában
15. O'Neill és mtsai. Korai célirányos terápia (EGDT (súlyos szepszis/szeptikus sokk esetén: a kezelés mely összetevőit nehezebb megvalósítani egy közösségi alapú sürgősségi osztályon?). The Journal of Emergency Med. Vol 42, No5
16. Wetenschappelijk szakasz: S.B van der Meer, P.W.B. Nanayakkara, E.Schrijver Szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegek diagnosztikája a sürgősségi osztályon: Az antibiotikumok időben történő beadásának késleltetését okozó tényezők. Sürgősségi és Belgyógyászati ​​Osztályok, VU University Medical Center Amszterdam, Hollandia
17. Lazosky et al. Életminőség szeptikus betegség után. Journal of Critical Care (2010) 25 406-412
18. Hofhuis et al. A súlyos szepszis hatása az egészséggel kapcsolatos életminőségre: Hosszú távú követési vizsgálat. 107. kötet. 2008. december 6
19. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM és munkatársai: Hosszú távú kognitív károsodás és funkcionális fogyatékosság súlyos szepszis túlélői körében. JAMA, 304: 1787-1794, 2010.
20. Oeyen et al. Életminőség intenzív kezelés után: A szakirodalom szisztematikus áttekintése. Crit Care Med 2010, 38. évf. 12. sz
21. Siddiqui S, Razzak J. Early versus late pre-intensive care unit, széles spektrumú antibiotikumok súlyos szepszis kezelésére felnőtteknél. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, 10. szám.
22. http://acuteinterne.medconinternational.com
23. Yeh RW et al. Az akut miokardiális infarktus előfordulásának és kimenetelének népességi trendjei. N angol J Med., 2010. 362. (23): p. 2155-65.
24. Feigin et al, ; Világszerte 56 populációs alapú tanulmányban jelentették a stroke incidenciáját és a korai halálozási eseteket: szisztematikus áttekintés.
25. Ron Daniels, Túlélni az első órákat a szepszisben: az alapok helyes megszerzése (intenzivista nézőpontja) J Antimicrob Chemother 2011; 66 2. melléklet: ii11-ii23
26. http://world-sepsis-day.org
27. Rattray JE, Johnston M, Wildsmith JA. Az intenzív terápia érzelmi következményeinek előrejelzői. Anesztézia 2005;60:1085-92.
28. Hall MJ és munkatársai, Fekvőbeteg-ellátás szepszis vagy szepszis miatt: kihívás a betegek és a kórházak számára. NCHS adatlap, 62. sz., Hyattsville, MD: Nemzeti Egészségügyi Statisztikai Központ, 2011
29. Levy M et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS Nemzetközi Szepszis Definíciók Konferencia. Crit Care Med 2003;31(4):1250-56
30. Bone RC. A szepszis és szervi elégtelenség definíciói és irányelvek a szepszis innovatív terápiáinak alkalmazásához. Chest 1992;101:1644.
31. Balk RA. Többszervi diszfunkció vagy elégtelenség patogenezise és kezelése súlyos szepszisben és szeptikus sokkban. Crit Care Clin. 2000;16:337-52, vii.
32. Mayr VD et al. Kritikus állapotú betegek halálának okai és kimenetelét meghatározó tényezők .Crit Care. 2006;10(6) :R154
33. Anand Kumar, Antimikrobiális terápia optimalizálása szepszisben és szeptikus sokkban. Crit Care Clin 25 (2009) 733-751.
34. Hemminki E, Paakkulainen A. Antibiotikumok hatása a fertőző betegségek okozta halálozásra Svédországban és Finnországban. Am J Public Health 1976;66:1180-4.
35. Sivayoham et al. A súlyos szepszis és szeptikus sokk korai célirányos terápiájának végrehajtásának eredményei: 4 éves megfigyeléses kohorsz vizsgálat. EJEM 2012, 19. évf., 4. szám
36. Rivers és munkatársai, Korai beavatkozások súlyos szepszisben és szeptikus sokkban: a bizonyítékok áttekintése egy évtizeddel később. Minerva Anestiol.2012; 78:712-2
37. Shapiro et al. A szepszis protokoll tervrajza. Acad Emerg Med 2005. április, 12. kötet, 4. sz
38. Jones AE et al. A kvantitatív újraélesztési stratégia hatása a szepszisben szenvedő betegek mortalitására: metaanalízis. Crit Care Med 2008; 36, 2734-2739
39. hutchison
40. Barlow et al. Az antibiotikumig eltelt idő csökkentése közösségben szerzett tüdőgyulladásban: ellenőrzött értékelés és költséghatékonysági elemzés előtt és után. Mellkas. 2007; (62 (1): 67-74).
41. vanTuijn et al. Az antibiotikumok beadási idejének lerövidítése súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél: személyre szabott beavatkozási projekt. Net. Journal of Medicine, 2010. március, 68. kötet, 3. szám
42. Ghosh és Pepe, 2009 A kritikus ellátás kaszkádja: rendszerszemlélet. Jelenlegi vélemény: Critical Care, 15:279-283
43. Robson et al 2009 Szepszis: szükség van-e prehospitális beavatkozásra? Emerg Med J, 26:535-538
44. Seymour és társai, 2011. A szepszis megértése a sürgősségi egészségügyi szolgáltatások körében: felmérés. The Journal of Emergency Medicine, 1-12
45. Studnek et al, 2012. A sürgősségi egészségügyi szolgáltatások hatása a súlyos szepszis ED-ellátására. The American Journal of Emergency Medicine, 30: 51-56
46. Band és társai, 2011. A sürgősségi orvosi szolgálat megérkezése javítja a kezelés végpontjaiig eltelt időt a súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegeknél. Academic Emergency Medicine, 18:934-940
47. Seymour és munkatársai, Kórházon kívüli folyadék súlyos szepszisben: hatás a korai újraélesztésre a sürgősségi osztályon. 2010. Prehospital Emergency Care, 14:145-152
48. Proulx et al. Az antibiotikumok beadásának késése a felnőttkori akut bakteriális agyhártyagyulladás okozta halálozással jár. Q J Med 2005; 98:291-298
49. Miner et al. Bakteriális agyhártyagyulladásban szenvedő betegek bemutatása, az antibiotikumokhoz szükséges idő és mortalitás egy városi megyei egészségügyi központban. J az Emergency Med. 21. évf. No4, 387-392. o., 2001
50. Cartwright K, Strang J, Gossain S, Begg N. A meningococcus betegség korai kezelése. BMJ 1992; 305(6856):774.
51. Strang JR, Pugh EJ. Meningococcus fertőzések: a halálozási arány csökkentése penicillin adagolásával a kórházi felvétel előtt. BMJ 1992;305:141-3. (július 18.)
52. Sorensen HT, Nielsen GL, Schonheyder HC, Steffensen FH, Hansen I, Sabroe S et al. A meningococcus okozta betegség kórház előtti antibiotikum-kezelésének eredménye. J. Clin. Epidemiol 1998; 51(9):717-721.
53. Harnden A, Ninis N, Thompson M, Perera R, Levin M, Mant D et al. Parenterális penicillin meningococcus-betegségben szenvedő gyermekek számára a kórházi felvétel előtt: eset-kontroll vizsgálat. BMJ 2006; 332(7553):1295-1298
54. Groenewoudt M, Roest AA, Leijten FM, Stassen PM ; .Eur J Emerg Med. 2013. november 6