Догоспитальные антибиотики против сепсиса (PHANTASi)

Введение Сепсис является одним из наиболее распространенных и опасных для жизни заболеваний в мире, вызывая больше смертей, чем СПИД, рак молочной железы и рак предстательной железы вместе взятые (8-10). Несмотря на то, что смертность от сепсиса в десять раз выше, чем от инфаркта миокарда, и в пять раз выше, чем от инсульта, сепсису уделяется относительно мало внимания (23-25). В последние годы были разработаны успешные пути ведения клинической помощи пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, инсульт или травму. Несмотря на то, что в научной литературе имеются веские доказательства в поддержку необходимости ряда действий, зависящих от времени, для сепсиса это все еще не так.

13 сентября 2012 г. был проведен первый «Всемирный день сепсиса», основная цель которого: «повысить осведомленность о сепсисе как о потенциально летальном состоянии, которое следует рассматривать как неотложную медицинскую помощь» (26). Быстрое распознавание и лечение чрезвычайно важны для улучшения выживаемости, в то время как пациенты, пережившие сепсис, могут продолжать страдать от физических или психологических симптомов. Вероятность и тяжесть этих осложнений зависят от ряда факторов, включая тяжесть сепсиса и продолжительность пребывания в стационаре и отделении интенсивной терапии.

Определение Сепсис определяется как доказанная или сильно подозреваемая инфекция, связанная с «синдромом системной воспалительной реакции» (SIRS) (29,30). SIRS существует, если соблюдаются по крайней мере два из четырех критериев: аномальная температура тела, учащенное сердцебиение (более 90 ударов в минуту), учащенное дыхание (более 20 в минуту) и аномальное количество лейкоцитов (лейкоцитов). Существуют различные степени сепсиса в зависимости от тяжести. Сепсис может перерасти в тяжелый сепсис или септический шок, если своевременно не начать лечение. Тяжелый сепсис определяется как сепсис с недостаточностью одной или нескольких систем органов и септическим шоком, а также тяжелый сепсис с сохраняющимся низким артериальным давлением, несмотря на адекватные реанимационные мероприятия. В частности, отказ органов и шок вызывают высокую смертность.

В Нидерландах ежегодно госпитализируют более 10 000 пациентов с сепсисом со средней продолжительностью пребывания в стационаре (LOS) 15 дней. Медицинские расходы составляют примерно 20 000 долларов США на человека, а общая стоимость тяжелого сепсиса в Нидерландах оценивается почти в 170 миллионов долларов в год (1-3).

Смертность может быть очень высокой, если сепсис не лечить своевременно или адекватно, особенно среди уязвимого пожилого населения. Уровень смертности варьируется от 20 до 60 процентов, в зависимости от возраста и других основных заболеваний, таких как диабет и рак. Даже в ВУмц смертность достигает почти 40%. Полиорганная недостаточность из-за сепсиса и септического шока является основной причиной смерти в отделении интенсивной терапии (31,32). В последние годы заболеваемость сепсисом увеличилась, и ожидается, что эта тенденция сохранится, отчасти из-за старения населения и отчасти из-за увеличения числа пациентов с ослабленным иммунитетом, которые очень восприимчивы ко всем видам (оппортунистических) инфекций.

Ранняя целенаправленная терапия (EGDT)

Появление антибиотиков стало важным шагом вперед в лечении сепсиса, позволившим снизить смертность примерно на 25 процентов (33,34). Примечательно, что в последующие десятилетия был достигнут очень незначительный прогресс в лечении сепсиса, пока не была введена «Ранняя целенаправленная терапия» (EGDT). Исследование Rivers et al. (4) показывает, что при применении ЭГДТ в течение первых шести часов после выявления сепсиса достигается абсолютное снижение смертности почти на 16%. Эта ЭГДТ состоит из ряда вмешательств, целью которых является максимально быстрая оптимизация гемодинамики посредством тщательного мониторинга артериального/венозного давления и насыщения кислородом. Краеугольные камни этого лечения включают агрессивную инфузионную терапию, введение вазопрессоров, проведение защитной вентиляции и введение антибиотиков широкого спектра действия. Несколько крупных клинических испытаний подтвердили эффективность ЭГДТ в отношении иногда даже большего снижения смертности (35–38).

Кампания по выживанию при сепсисе Своевременное распознавание и быстрое лечение сепсиса представляется крайне важным, но распознавание сепсиса по-прежнему остается сложной задачей: симптомы часто неспецифичны, и к ним могут подходить и различные другие заболевания. Поэтому в 2003 г. была запущена «Кампания за выживание при сепсисе» (SSC) (13) с целью повышения осведомленности о сепсисе для лучшего распознавания и лечения сепсиса для улучшения прогноза. В ходе этой кампании была разработана директива, в которую была включена несколько измененная форма EGDT. В этой директиве также говорится, что антибиотики широкого спектра действия следует вводить как можно скорее, предпочтительно в течение одного часа после прибытия в отделение неотложной помощи.

Несмотря на пристальное внимание в последние несколько лет (крупные кампании VMS) к сокращению времени введения антибиотиков (так называемое «время начала введения иглы»), все еще имеют место задержки в начале антибактериальной терапии в отделениях неотложной помощи (ЭД). ) (6-7). ЭП по-прежнему не работают оптимально, время ожидания иногда превышает 6 часов. Это также заключение отчета: «Haastige spoed niet total goed» за 2004 г. (Inspectie der Volksgezondheid). В данном документе отделения неотложной помощи в Нидерландах описываются как самое слабое звено в неотложной помощи, и, кроме того, согласно этому отчету, с 1994 по 2004 год был достигнут незначительный прогресс в качестве помощи в отделении неотложной помощи. После долгих усилий и рекомендаций за последние несколько лет был достигнут прогресс, но недостаточный (см. отчет «Цикенхейзен пошел в ногу с внедрением норм для афделингена spoedeisende hulp»). Таким образом, наше исследование сможет внести вклад в улучшение как стационарной, так и догоспитальной цепочки оказания неотложной помощи. Мы не только сэкономим дорогостоящее время в пути до прибытия в больницу, но, кроме того, мы также преодолеем (потенциальные) задержки в отделении неотложной помощи, начав терапию в машине скорой помощи. Задержки, которые могут составлять от одного до шести часов.

Почему антибиотики нужно вводить рано? Первый час пребывания в отделении неотложной помощи, также известный как «золотой час», кажется наиболее важным в лечении септического пациента. Ретроспективные исследования показали, что быстрое введение антибиотиков может означать увеличение шансов на выживание, а также снижение вероятности длительных физических проблем. Кроме того, быстрое вмешательство может также сократить пребывание в больнице и даже предотвратить необходимость госпитализации в отделение интенсивной терапии (1-5). Однако в повседневной практике выполнение указаний SSC не всегда легко, и может быть несколько причин для отсрочки начала лечения (6.15). Так называемое «время начала введения иглы» может достигать нескольких часов. Недавнее пилотное исследование в VUMC показало, что 25% пациентов должны были ждать более трех часов в отделении неотложной помощи, прежде чем было начато лечение антибиотиками (16). Не только в пилотном исследовании нашего университета, но и в ретроспективном исследовании, проведенном Кумаром и его коллегами, только 32,5% пациентов получили первый подарок в течение первых 3 часов (6). уровень смертности почти 8 процентов в час! (6).

Чем позже начато лечение, тем выше вероятность полиорганной недостаточности. Помимо более высоких показателей смертности, полиорганная недостаточность напрямую коррелирует с большим количеством осложнений, более длительным пребыванием в больнице и более высоким использованием дорогостоящих медицинских учреждений (10). Поэтому, вероятно, важно, чтобы время начала введения иглы было как можно короче.

Более того, в долгосрочной перспективе сепсис может причинить большой ущерб (17-20). Пациенты, выжившие после сепсиса, часто месяцами страдают от осложнений, возникающих во время или после длительной госпитализации в реанимацию (напр. невропатия в критическом состоянии, проблемы с речью или глотанием при длительной вентиляции). Качество жизни также может резко ухудшиться после перенесенного сепсиса (18).

Важно отметить, что все исследования, в которых утверждается, что раннее назначение антибиотиков связано с улучшением выживаемости, были ретроспективными и неконтролируемыми исследованиями, что делает вероятным возникновение систематической ошибки отбора. Одной из причин, по которой врачи не очень заинтересованы в раннем назначении антибиотиков (до того, как будет поставлен окончательный диагноз), может быть тот факт, что они считают существующие доказательства недостаточными и неполными. Чтобы определить оптимальные сроки введения антибиотиков, в отделении неотложной помощи следует провести проспективные рандомизированные контролируемые исследования. Однако может быть неэтично рандомизировать пациентов и откладывать начало антибактериальной терапии в отделении неотложной помощи. Альтернативным и, возможно, лучшим вариантом является проведение проспективного рандомизированного исследования на догоспитальном этапе, то есть в машинах скорой помощи. В современной практике начало антибактериальной терапии начинают в отделении неотложной помощи (НП), а не в машинах скорой помощи. Догоспитальное введение антибиотиков, с одной стороны, может быть решением, позволяющим избежать задержек в лечении в отделении неотложной помощи, а с другой стороны, способом, наконец, провести рандомизированное исследование для изучения влияния времени начала введения иглы на клинические конечные точки, такие как улучшение выживаемости. , более короткое пребывание в больнице и лучшее качество жизни.

Догоспитальная помощь даже при сепсисе? Персонал скорой помощи уже внес значительный вклад в улучшение помощи пациентам с острым коронарным синдромом, инсультом и множественными травмами (42, 43). Пациентам с тяжелым сепсисом или септическим шоком также может быть полезна ранняя догоспитальная помощь (44). Догоспитальная помощь — это первоначальная медицинская помощь, которую оказывает персонал скорой помощи по прибытии к пациенту. Поскольку время играет решающую роль в лечении сепсиса, раннее выявление и начало лечения персоналом скорой помощи может помочь снизить смертность. Оказание догоспитальной помощи связано с более коротким временем запуска ЭГДТ и антибактериальной терапии в стационаре (44-47). Кроме того, оказывается, что эта догоспитальная помощь приводит к более быстрому достижению оптимального артериального давления и насыщения кислородом. Поэтому можно ожидать, что при назначении антибиотиков широкого спектра действия в машине скорой помощи можно улучшить выживаемость при сепсисе за счет значительного сокращения времени до введения необходимых антибиотиков.

На сегодняшний день рандомизированных контролируемых исследований влияния антибиотиков на догоспитальном этапе на взрослых не проводилось. У детей с менингитом было проведено несколько неконтролируемых исследований. В исследованиях Strang и Cartwright (50, 51) отмечается явный положительный эффект на выживаемость после догоспитального введения антибиотиков врачами общей практики. Hamden и Sorensen (52,53), напротив, показали, что назначение антибиотиков на догоспитальном этапе было связано с худшими исходами. Возможное объяснение этих расходящихся результатов состоит в том, что произошла сильная систематическая ошибка отбора. Группа детей, получающих антибиотики на догоспитальном этапе, может находиться в более критической стадии заболевания.

Окончательный ответ на вопрос, эффективно ли назначение антибиотиков на догоспитальном этапе, может быть получен только в ходе проспективного рандомизированного контролируемого исследования. В этой форме исследования смещения отбора можно избежать.

Однако распознать сепсис сложно, Suffoletto et al. исследовали, насколько точно персонал скорой помощи в Пенсильвании смог распознать серьезную инфекцию, отрицательная прогностическая ценность составила 93%. Напротив, 69% пациентов с тяжелой инфекцией были пропущены (8). Пилотное исследование в Маастрихте показало (54), что эту ситуацию, вероятно, можно экстраполировать и на Нидерланды: большая часть пациентов с септическим шоком на самом деле не была распознана как таковая и транспортировалась с помощью B-поездки (поездка с низким приоритетом). . Таким образом, передача информации часто бывает неполной или не совсем точной (от врача общей практики к персоналу скорой помощи/больницы или от машины скорой помощи к отделению неотложной помощи), что приводит к значительным задержкам в начале лечения. Таким образом, можно многого добиться, обучив персонал скорой помощи и научив его распознавать сепсис и улучшая передачу информации.

Исследовательский консорциум

Благодаря интенсивному сотрудничеству некоторых крупных голландских медицинских центров и служб скорой помощи был создан исследовательский консорциум для запуска общенационального проекта в форме многоцентрового рандомизированного исследования: исследование PHANTASi (антибиотики на догоспитальном этапе против сепсиса). оценка эффекта раннего назначения антибиотиков у больных с подозрением на сепсис на догоспитальном этапе по сравнению с таковым при регулярном лечении. Наша гипотеза в этом исследовании заключается в том, что введение антибиотиков на догоспитальном этапе значительно сократит время до введения антибиотиков, что впоследствии приведет к улучшению выживаемости. Кроме того, догоспитальное введение антибиотиков сокращает время пребывания в стационаре, что одновременно положительно влияет на стоимость и качество жизни (КЖ).

Важность этого проекта Сепсис представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения с растущим уровнем заболеваемости и высокой смертностью. В то время как в последние десятилетия современная медицина становится все более сложной, а лечение и уход за такими заболеваниями, как сердечная недостаточность и рак, значительно улучшаются, лечение сепсиса остается проблемой с высокой смертностью. Раннее назначение антибиотиков у пациентов с сепсисом в критическом состоянии могло бы это изменить. Не ясно, какое время должно быть лучшим для введения, потому что как рано рано? Более того, на практике часто случается, что временные рамки не соблюдаются или недостаточно тщательно контролируются, что увеличивает риск смерти.

Более того, лечение тяжелобольного пациента требует командной работы и оптимально функционирующей цепочки оказания неотложной помощи. В рамках этого проекта можно будет выяснить, приводит ли догоспитальная антибиотикотерапия к лучшим результатам для этой категории тяжелобольных и уязвимых пациентов.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. ван Гестел и др. Распространенность и заболеваемость тяжелым сепсисом в голландских отделениях интенсивной терапии. Интенсивная терапия, август 2004 г., том 8, № 4.
2. Редиг А (РИВМ). Ziekenhuisopnamen sepsis en pyemie 2001-2004. В: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Билтховен: RIVM
3. J. Bakker, et al. Сепсис, синдром гепатоцеребрального синдрома с белагерскими медицинскими последствиями для беременных. 2004;148:975-8
4. Риверс Э. и др. Ранняя целенаправленная терапия при лечении тяжелого сепсиса и септического шока. НЭЖМ. 2001 г.; 345(19):1368-77.
5. Гаески и др. Влияние времени до антибиотиков на выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком, у которых ранняя целенаправленная терапия была начата в отделении неотложной помощи. Крит Уход Мед. 2010 Апрель; 38 (4): 1045-53.
6. Кумар и др. Продолжительность гипотензии до начала эффективной антимикробной терапии является решающим фактором, определяющим выживаемость при септическом шоке у людей. Крит Уход Мед. 2006;34(6):1593
7. Вегтинг и др. Анализ сроков завершения в академическом отделении неотложной помощи: координация помощи является самым слабым звеном. Нидерландский медицинский журнал. 2011 сен; 69(9):392-398
8. Ангус Д.К. и др. Эпидемиология тяжелого сепсиса в Соединенных Штатах: анализ заболеваемости, исхода и связанных с этим затрат на лечение. Критическая медицина 2001; 29 (7) 1303
9. Мартин Г.С. и соавт. Эпидемиология сепсиса в США с 1979 по 2000 год.NEJM. 2003; 348:1546-54.
10. Винсент Дж.Л., Сет и др. Возникновение сепсиса у остробольных. Исследователи. Сепсис в европейских отделениях интенсивной терапии: результаты исследования SOAP. Crit Care Med. 2006 г., февраль; 34(2):344-53.
11. Кумар Г и др. . Общероссийские тенденции тяжелого сепсиса в XXI веке (2000-2007 гг.). Сундук, 2011. 140(5): с. 1223
12. http://www.vmszorg.nl/10-Themas/Сепсис
13. Деллинджер Р.П. и др. Кампания по выживанию при сепсисе: Международные рекомендации по лечению тяжелого сепсиса и септического шока: 2008 г. Крит Кэр Мед 2008; 36:296 -327.
14. Тромп и др. Эффекты реализации Кампании по борьбе с сепсисом в Нидерландах
15. О'Нил и др. Ранняя целевая терапия (EGDT) (для тяжелого сепсиса/септического шока: какие компоненты лечения труднее внедрить в отделении неотложной помощи по месту жительства?. Журнал скорой медицинской помощи.Том 42, №5
16. Стадия Wetenschappelijk: С.Б. ван дер Меер, П.В.Б. Нанаяккара, Э. Шрайвер Диагностика больных с сепсисом или септическим шоком в отделении неотложной помощи: факторы, способствующие задержке своевременного введения антибиотиков. Отделения неотложной медицины и внутренних болезней, Медицинский центр Университета VU, Амстердам, Нидерланды
17. Лазоски и др. Качество жизни после септического заболевания. Журнал интенсивной терапии (2010) 25 406-412
18. Хофуис и др. Влияние тяжелого сепсиса на качество жизни, связанное со здоровьем: долгосрочное последующее исследование. Том 107. № 6 декабря 2008 г.
19. Ивашина Т.Дж., Эли Э.В., Смит Д.М. и др.: Долгосрочные когнитивные нарушения и функциональная инвалидность среди выживших после тяжелого сепсиса. ДЖАМА, 304: 1787-1794, 2010.
20. Ойен и др. Качество жизни после интенсивной терапии: систематический обзор литературы. Crit Care Med 2010 Том 38. № 12
21. Сиддики С., Раззак Дж. Раннее и позднее назначение антибиотиков широкого спектра действия в отделении интенсивной терапии при тяжелом сепсисе у взрослых. Кокрановская база данных систематических обзоров, 2010 г., выпуск 10.
22. http://acuteinterne.medconinternational.com
23. Yeh RW и др. Популяционные тенденции заболеваемости и исходов острого инфаркта миокарда. N Engl J Med, 2010. 362(23): с. 2155-65.
24. Фейгин и др.; О заболеваемости инсультом и ранней летальности во всем мире сообщается в 56 популяционных исследованиях: систематический обзор.
25. Рон Дэниелс, Пережить первые часы сепсиса: правильно понять основы (точка зрения реаниматолога) J Antimicrob Chemother 2011; 66 Приложение 2: ii11-ii23
26. http://world-sepsis-day.org
27. Рэттрей Дж. Э., Джонстон М., Уайлдсмит Дж. А. Предикторы эмоциональных исходов интенсивной терапии. Анестезия 2005;60:1085-92.
28. Hall MJ и др. Стационарная помощь при септицемии или сепсисе: проблема для пациентов и больниц. Краткий обзор данных NCHS, № 62, Хайятсвилл, Мэриленд: Национальный центр статистики здравоохранения, 2011 г.
29. Леви М. и др. 2001 г. Международная конференция SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS по определениям сепсиса. Crit Care Med 2003; 31 (4): 1250-56.
30. Кость РК. Определения сепсиса и органной недостаточности и рекомендации по использованию инновационных методов лечения сепсиса. Грудь 1992; 101:1644.
31. Балк РА. Патогенез и лечение полиорганной дисфункции или недостаточности при тяжелом сепсисе и септическом шоке. Крит Уход Клин. 2000;16:337-52, vii.
32. Майр В.Д. и соавт. Причины смерти и детерминанты исхода у пациентов в критическом состоянии .Crit Care. 2006; 10 (6): R154
33. Ананд Кумар, Оптимизация антимикробной терапии при сепсисе и септическом шоке. Crit Care Clin 25 (2009) 733-751.
34. Хемминки Э., Пааккулайнен А. Влияние антибиотиков на смертность от инфекционных заболеваний в Швеции и Финляндии. Am J Общественное здравоохранение 1976;66:1180-4.
35. Сивайохам и др. Результаты внедрения ранней целенаправленной терапии тяжелого сепсиса и септического шока: 4-летнее обсервационное когортное исследование. ЭДЖЕМ 2012, Том 19 № 4
36. Риверс и др. Ранние вмешательства при тяжелом сепсисе и септическом шоке: обзор данных десятилетие спустя. Минерва Анестиол.2012; 78:712-2
37. Шапиро и др. Схема протокола сепсиса. Acad Emerg Med, апрель 2005 г., том 12, № 4
38. Джонс А.Э. и соавт. Влияние количественной стратегии реанимации на смертность у пациентов с сепсисом: метаанализ. Крит Кэр Мед 2008; 36: 2734-2739
39. Хатчисон
40. Барлоу и др. Сокращение времени приема антибиотиков при внебольничной пневмонии: контроль до и после оценки и анализа экономической эффективности. грудная клетка. 2007 г.; (62(1):67-74
41. ван Туейн и др. Сокращение времени до введения иглы для введения антибиотиков у пациентов с тяжелой инфекцией: проект индивидуального вмешательства. Нет. Медицинский журнал, март 2010 г., том 68, № 3
42. Гош и Пепе, 2009 г. Каскад интенсивной терапии: системный подход. Текущее мнение в Critical Care, 15: 279-283.
43. Робсон и др., 2009 г. Сепсис: необходимость догоспитального вмешательства? Emerg Med J, 26:535-538
44. Сеймур и др., 2011 г. Понимание сепсиса среди служб неотложной медицинской помощи: обзорное исследование. Журнал неотложной медицины, 1-12
45. Студнек и др., 2012. Влияние служб неотложной медицинской помощи на оказание неотложной помощи при тяжелом сепсисе. Американский журнал экстренной медицины, 30: 51-56.
46. Бэнд и др., 2011. Прибытие службы неотложной медицинской помощи сокращает время до конечной точки лечения для пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком. Академическая неотложная медицина, 18: 934-940
47. Seymour et al, Внебольничная жидкость при тяжелом сепсисе: влияние на раннюю реанимацию в отделении неотложной помощи. 2010. Догоспитальная неотложная помощь, 14:145-152
48. Пру и др. Задержки в назначении антибиотиков связаны со смертностью от острого бактериального менингита у взрослых. Q J Med 2005; 98:291-298
49. Майнер и др. Представление, время до назначения антибиотиков и смертность больных бактериальным менингитом в городском уездном медицинском центре. J экстренной медицины. Том 21. №4, стр. 387-392, 2001 г.
50. Картрайт К., Странг Дж., Госсейн С., Бегг Н. Раннее лечение менингококковой инфекции. БМЖ 1992; 305 (6856): 774.
51. Стрэнг Дж. Р., Пью Э. Дж. Менингококковые инфекции: снижение летальности за счет введения пенициллина перед госпитализацией. BMJ 1992;305:141-3. (18 июля.)
52. Sorensen HT, Nielsen GL, Schonheyder HC, Steffensen FH, Hansen I, Sabroe S et al. Исход догоспитальной антибиотикотерапии менингококковой инфекции. Дж. Клин Эпидемиол 1998; 51(9):717-721.
53. Харнден А., Нинис Н., Томпсон М., Перера Р., Левин М., Мант Д. и др. Парентеральный пенициллин для детей с менингококковой инфекцией до госпитализации: исследование случай-контроль. БМЖ 2006; 332 (7553): 1295-1298
54. Groenewoudt M, Roest AA, Leijten FM, Stassen PM; .Eur J Emerg Med. 2013 6 ноября