Preklinische antibiotica tegen sepsis-onderzoek (PHANTASi)

Inleiding Sepsis is een van de meest voorkomende en levensbedreigende ziekten ter wereld en veroorzaakt meer doden dan aids, borstkanker en prostaatkanker bij elkaar (8-10). Ondanks dat de sterfte aan sepsis tien keer hoger is dan aan een hartinfarct en tot vijf keer hoger dan aan een beroerte, wordt er relatief weinig aandacht besteed aan sepsis (23-25). In de afgelopen jaren zijn succesvolle trajecten voor klinische zorg ontwikkeld voor patiënten die lijden aan een hartinfarct, beroerte of een trauma. Hoewel er in de wetenschappelijke literatuur sterke aanwijzingen zijn voor de noodzaak van een reeks tijdsafhankelijke acties, is dit voor sepsis nog steeds niet het geval.

Op 13 september 2012 werd de eerste 'World Sepsis Day' gehouden met als hoofddoel: 'het bewustzijn vergroten voor sepsis als een potentieel dodelijke aandoening, die moet worden beschouwd als een medisch noodgeval' (26). Tijdige herkenning en behandeling zijn van groot belang om de overleving te verbeteren, terwijl patiënten die sepsis overleven, toch lichamelijke of psychische klachten kunnen blijven houden. De waarschijnlijkheid en ernst van deze complicaties hangt af van een aantal factoren, waaronder de ernst van sepsis en de duur van het verblijf in het ziekenhuis en op de IC.

Definitie Sepsis wordt gedefinieerd als een bewezen of sterk vermoede infectie die gepaard gaat met een 'systemisch inflammatoir responssyndroom' (SIRS) (29,30). SIRS bestaat als aan ten minste twee van de vier criteria wordt voldaan: abnormale lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag (meer dan 90 slagen per minuut), verhoogde ademhalingsfrequentie (meer dan 20 per minuut) en een abnormaal aantal witte bloedcellen (WBC). Er zijn verschillende gradaties van sepsis op basis van de ernst. Sepsis kan zich ontwikkelen tot ernstige sepsis of septische shock als de behandeling niet tijdig wordt gestart. Ernstige sepsis wordt gedefinieerd als sepsis met falen van een of meer orgaansystemen en septische shock en ernstige sepsis met aanhoudend lage bloeddruk ondanks adequate reanimatie. Met name orgaanfalen en shock veroorzaken een hoge mortaliteit.

In Nederland worden jaarlijks ruim 10.000 patiënten met sepsis opgenomen in een ziekenhuis, met een gemiddelde opnameduur (LOS) van 15 dagen. De medische kosten zijn ongeveer $ 20.000 per persoon, de totale kosten van ernstige sepsis in Nederland worden geschat op bijna 170 miljoen per jaar (1-3).

Sterfte kan zeer hoog zijn als sepsis niet tijdig of adequaat wordt behandeld, vooral onder de kwetsbare oudere bevolking. De sterftecijfers variëren van 20 tot 60 procent, afhankelijk van de leeftijd en andere onderliggende ziekten zoals diabetes en kanker. Zelfs in het VUmc lopen de sterftecijfers op tot bijna 40%. Multi-orgaanfalen als gevolg van sepsis en septische shock is de belangrijkste doodsoorzaak op de IC (31,32). De incidentie van sepsis is de afgelopen jaren toegenomen en de verwachting is dat deze trend zich voortzet, deels door de vergrijzing en deels door een toenemend aantal immuungecompromitteerde patiënten die zeer vatbaar zijn voor allerlei (opportunistische) infecties.

Vroege Doelgerichte Therapie (EGDT)

De komst van antibiotica was een grote stap voorwaarts in de behandeling van sepsis, waardoor de mortaliteit met ongeveer 25 procent afnam (33,34). Opmerkelijk is dat in de decennia hierna zeer weinig vooruitgang werd geboekt in de behandeling van sepsis, tot de introductie van de 'Early Goal Directed Therapy' (EGDT). Uit een studie van Rivers en collega's (4) blijkt dat door toepassing van EGDT gedurende de eerste zes uur na constatering van sepsis een absolute sterftereductie van bijna 16% wordt bereikt. Deze EGDT bestaat uit een aantal ingrepen, die tot doel hebben de hemodynamica zo snel mogelijk te optimaliseren door middel van een strakke monitoring van arteriële/veneuze druk en zuurstofverzadiging. De hoekstenen van deze behandeling zijn agressieve vloeistofreanimatie, toediening van vasopressoren, beschermende beademing en toediening van breedspectrumantibiotica. Verschillende grote klinische onderzoeken hebben de waarde van EGDT bevestigd met soms zelfs een grotere sterftereductie (35-38).

Survival Sepsis Campagne Tijdige herkenning en snelle behandeling van sepsis lijkt cruciaal, maar het herkennen van sepsis blijft een uitdaging: de symptomen zijn vaak niet-specifiek en diverse andere ziektes kunnen ook passen. Daarom werd in 2003 de "Surviving Sepsis Campaign" (SSC) gelanceerd (13), met als doel bewustwording voor sepsis te creëren voor een betere herkenning en behandeling van sepsis om de prognose te verbeteren. Door deze campagne is een richtlijn ontwikkeld waarin een enigszins gewijzigde vorm van de EGDT is opgenomen. In deze richtlijn staat ook dat breedspectrumantibiotica zo snel mogelijk moeten worden toegediend, bij voorkeur binnen een uur na aankomst op de spoedeisende hulp.

Ondanks uitgebreide aandacht in de afgelopen jaren (grote campagnes van VMS) om de tijd tot toediening van antibiotica te verkorten (de zogenaamde "onset to needle time"), zijn er nog steeds vertragingen bij het opstarten van antibioticatherapie op de spoedeisende hulp (SEH). ) (6-7). De SEH's functioneren nog steeds niet optimaal, met wachttijden van soms meer dan 6 uur. Dat is ook de conclusie van het rapport 'Haastige spoed niet overal goed' uit 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). Hierin worden SEH's in Nederland beschreven als de zwakste schakel in de spoedeisende hulp, en bovendien is er volgens dit rapport tussen 1994 en 2004 weinig vooruitgang geboekt in de kwaliteit van zorg op de afdeling spoedeisende hulp. Na veel moeite en aanbevelingen is er de afgelopen jaren vooruitgang geboekt, maar niet voldoende (zie rapport Ziekenhuizen goed op weg met implementatienormen voor afdelingen spoedeisende hulp'). Ons onderzoek zal daarom kunnen bijdragen aan de verbetering van zowel de acute zorgketen in het ziekenhuis als de pre-ziekenhuisketen. We besparen niet alleen kostbare tijd in de reis tot aan het ziekenhuis, maar bovenal overwinnen we ook (mogelijke) vertragingen op de spoedeisende hulp door de therapie in de ambulance te starten. Vertragingen die kunnen oplopen van één tot zelfs zes uur.

Waarom antibiotica vroeg moeten worden toegediend? Het eerste uur van presentatie op de spoedeisende hulp, ook wel bekend als het 'Gouden Uur', lijkt het meest kritieke uur te zijn bij de behandeling van een septische patiënt. Retrospectieve studies hebben aangetoond dat een snelle toediening van antibiotica kan leiden tot een grotere overlevingskans en een vermindering van de kans op blijvende lichamelijke problemen. Bovendien kan snel ingrijpen ook het verblijf in het ziekenhuis verkorten en zelfs de noodzaak van IC-opname voorkomen (1-5). In de dagelijkse praktijk is implementatie van de SSC-richtlijnen echter niet altijd eenvoudig en kunnen er verschillende redenen zijn om de start van de behandeling uit te stellen (6.15). De zogenaamde 'onset to needle time' kan oplopen tot enkele uren. Uit een recente pilotstudie in het VUMC bleek dat 25% van de patiënten op de spoedeisende hulp langer dan drie uur moest wachten voordat een behandeling met antibiotica werd gestart (16). Niet alleen in de pilootstudie van onze universiteit, maar ook in een retrospectieve studie uitgevoerd door Kumar en collega's ontving slechts 32,5% van de patiënten het eerste geschenk binnen de eerste 3 uur (6) Elke vertraging in de toediening van antibiotica veroorzaakt een toename van sterftecijfer met bijna 8 procent per uur!(6).

Hoe later de behandeling wordt gestart, hoe groter de kans op multiorgaanfalen. Naast hogere sterftecijfers is multi-orgaanfalen direct gecorreleerd met meer complicaties, een langer verblijf in het ziekenhuis en een hoger gebruik van dure zorgfaciliteiten (10). Daarom is het waarschijnlijk belangrijk dat de begin-tot-naaldtijd zo kort mogelijk is.

Bovendien kan sepsis op lange termijn veel schade aanrichten (17-20). Patiënten die sepsis overleven, hebben vaak maandenlang last van complicaties die optreden tijdens of na een langdurige ziekenhuisopname op de intensive care (bijv. ernstige ziekte neuropathie, spraak- of slikproblemen bij langdurige beademing). Ook na het doormaken van sepsis kan de kwaliteit van leven sterk verslechteren (18).

Een belangrijk punt om op te merken is dat alle onderzoeken die stellen dat vroege toediening van antibiotica geassocieerd is met verbeterde overleving, retrospectieve en ongecontroleerde onderzoeken waren, waardoor het optreden van selectiebias waarschijnlijk is. Een van de redenen waarom de artsen misschien niet zo happig zijn om de antibiotica vroegtijdig te starten (voordat een definitieve diagnose wordt gesteld), kan zijn dat ze het huidige bewijs onvoldoende en onvolledig vinden. Om de optimale timing van antibioticatoediening te onderzoeken, dienen prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studies te worden uitgevoerd op de afdeling spoedeisende hulp. Het kan echter onethisch zijn om patiënten willekeurig in te delen en de start van antibiotische therapie op de SEH uit te stellen. Een alternatief en wellicht een betere optie is om een ​​prospectief gerandomiseerd onderzoek uit te voeren in de pre-ziekenhuis setting, d.w.z. in de ambulances. In de huidige praktijk begint de behandeling met antibiotica op de spoedeisende hulp (SEH) en niet in de ambulances. Pre-hospitaal antibioticatoediening kan enerzijds een oplossing zijn om vertragingen in de behandeling op de SEH te voorkomen en anderzijds een manier om eindelijk een gerandomiseerde trial uit te voeren om het effect van aanvang tot naaldtijd op klinische eindpunten zoals verbeterde overleving te onderzoeken , korter ziekenhuisverblijf en een betere kwaliteit van leven.

Pre-ziekenhuiszorg, ook bij sepsis? Ambulancepersoneel heeft al een belangrijke bijdrage geleverd aan het verbeteren van de zorg voor patiënten met acuut coronair syndroom, beroerte en meervoudig trauma (42, 43). Patiënten met ernstige sepsis of septische shock kunnen ook baat hebben bij vroege pre-ziekenhuiszorg (44). Pre-ziekenhuiszorg is de eerste medische zorg die wordt verleend door ambulancepersoneel zodra ze de patiënt bereiken. Aangezien tijd een cruciale rol speelt bij de behandeling van sepsis, kan vroege herkenning en start van de behandeling door het ambulancepersoneel helpen om de sterfte te verminderen. Het verlenen van pre-ziekenhuiszorg gaat gepaard met een kortere opstarttijd van EGDT en antibiotische therapie in het ziekenhuis (44-47). Bovendien blijkt dat deze pre-hospitale zorg leidt tot snellere realisatie van een optimale bloeddruk en zuurstofverzadiging. Daarom kan worden verwacht dat door het toedienen van breedspectrumantibiotica in de ambulance de overleving van sepsis kan worden verbeterd door de tijd tot het toedienen van de noodzakelijke antibiotica sterk te verkorten.

Tot op heden zijn er geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd naar het effect van antibiotica in de pre-ziekenhuisomgeving op volwassenen. Bij kinderen met meningitis zijn enkele ongecontroleerde onderzoeken uitgevoerd. In de onderzoeken van Strang en Cartwright (50,51) wordt een duidelijk gunstig effect op de overleving gezien na pre-ziekenhuistoediening van antibiotica door huisartsen. Hamden en Sorensen (52.53) toonden daarentegen aan dat toediening van antibiotica in de pre-ziekenhuissetting geassocieerd was met slechtere resultaten. Een mogelijke verklaring voor deze uiteenlopende resultaten is dat er een sterke selectiebias is opgetreden. De groep kinderen die pre-ziekenhuisantibiotica krijgt, zou zich in een kritieker ziektestadium kunnen bevinden.

Een definitief antwoord op de vraag of toediening van antibiotica in pre-hospitaal setting effectief is, kan alleen worden verkregen door een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie. In deze vorm kan studieselectiebias worden voorkomen.

Herkenning van sepsis is echter moeilijk, Suffoletto et al onderzochten hoe nauwkeurig het ambulancepersoneel in Pennsylvania een ernstige infectie kon herkennen, de negatief voorspellende waarde was 93%. Daarentegen werd 69% van de patiënten met een ernstige infectie gemist (8). Uit een pilotstudie in Maastricht bleek (54), dat deze situatie waarschijnlijk ook geëxtrapoleerd kan worden naar Nederland: een groot deel van de patiënten met septische shock werd namelijk niet als zodanig herkend en vervoerd met een B-rit (rit met lage prioriteit). . Hierdoor is de informatieoverdracht vaak onvolledig of niet helemaal juist (van de huisarts naar het ambulancepersoneel/ziekenhuis of van de ambulance naar de SEH) waardoor de start van de behandeling aanzienlijk vertraging oploopt. Er valt dus veel winst te behalen door ambulancepersoneel op te leiden en voldoende vaardig te maken in het herkennen van sepsis en het verbeteren van de informatieoverdracht.

Onderzoeksconsortium

Door een intensieve samenwerking van enkele grote Nederlandse medische centra en ambulancediensten is een onderzoeksconsortium opgericht om een ​​landelijk project te starten in de vorm van een multicenter gerandomiseerde trial: de PHANTASi trial (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi). Dit consortium heeft een gezamenlijk doel namelijk het evalueren van het effect van vroege toediening van antibiotica bij patiënten met verdenking op sepsis in de pre-ziekenhuisomgeving in vergelijking met die van de reguliere behandeling. Onze hypothese in deze studie is dat toediening van antibiotica in de pre-ziekenhuissetting de tijd tot toediening van antibiotica aanzienlijk zal verkorten, wat vervolgens zal leiden tot een betere overleving. Bovendien verkort de toediening van antibiotica vóór het ziekenhuis de ziekenhuisopname, wat tegelijkertijd een gunstig effect heeft op de kosten en kwaliteit van leven (QoL).

Belang van dit project Sepsis is een groot wereldwijd gezondheidsprobleem met een toenemende incidentie en een hoog sterftecijfer. Terwijl in de afgelopen decennia de moderne geneeskunde steeds geavanceerder is geworden en de behandeling en zorg rond ziekten, zoals hartfalen en kanker sterk is verbeterd, blijft de behandeling van sepsis een probleem met een hoge mortaliteit. Vroegtijdige toediening van antibiotica bij ernstig zieke patiënten met sepsis zou daar mogelijk verandering in kunnen brengen. Het is niet duidelijk wat het beste tijdstip van toediening zou moeten zijn, want hoe vroeg is vroeg? Bovendien komt het in de praktijk vaak voor dat de termijnen niet of onvoldoende worden bewaakt, terwijl de kans op overlijden toeneemt.

Bovendien vraagt ​​de behandeling van een acuut zieke patiënt om teamwork en een optimaal functionerende acute zorgketen. Via dit project wordt het mogelijk om te onderzoeken of pre-hospitale antibioticatherapie leidt tot betere uitkomsten voor deze categorie ernstig zieke en kwetsbare patiënten.

REFERENTIES

1. van Gestel et al. Prevalentie en incidentie van ernstige sepsis op Nederlandse intensive care-afdelingen. Critical Care augustus 2004, deel 8 nr. 4
2. Roedig A (RIVM). Ziekenhuisopnamen sepsis en pyemie 2001-2004. In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM
3. J. Bakker, et al Sepsis, een voorlopig syndroom met medische en maatschappelijke consequentiesNedTijdschrGeneeskd. 2004;148:975-8
4. Rivieren E, et al. Vroege doelgerichte therapie bij de behandeling van ernstige sepsis en septische shock. NEJM. 2001; 345(19):1368-77.
5. Gaieski et al. Invloed van de tijd tot antibiotica op de overleving bij patiënten met ernstige sepsis of septische shock bij wie in een vroeg stadium doelgerichte therapie werd gestart op de afdeling spoedeisende hulp. Crit Care Med. april 2010;38(4):1045-53.
6. Kumar et al. De duur van hypotensie voorafgaand aan de start van effectieve antimicrobiële therapie is de cruciale bepalende factor voor overleving bij septische shock bij de mens. Crit Care Med. 2006;34(6):1593
7. Vegting et al. Doorlooptijden analyseren op een academische spoedeisende hulp: zorgcoördinatie is de zwakste schakel. Het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. september 2011; 69(9):392-398
8. Angus DC, et al. Epidemiologie van ernstige sepsis in de Verenigde Staten: analyse van incidentie, uitkomst en bijbehorende zorgkosten. Crit Care Med 2001;29(7)1303
9. Martin GS, et al. De epidemiologie van sepsis in de Verenigde Staten van 1979 tot 2000.NEJM. 2003;348:1546-54.
10. Vincent JL, Stel al. Sepsis optreden bij acuut zieke patiënten Onderzoekers. Sepsis op Europese intensive care-afdelingen: resultaten van de SOAP-studie.Crit Care Med. 2006 februari;34(2):344-53.
11. Kumar G et al. Landelijke trends van ernstige sepsis in de 21e eeuw (2000-2007). Borst, 2011. 140(5): p. 1223
12. http://www.vmszorg.nl/10-Themas/Sepsis
13. Dellinger RP, et al. Surviving Sepsis Campaign: Internationale richtlijnen voor de behandeling van ernstige sepsis en septische shock: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296 -327.
14. Tromp et al. De effecten van implementatie van de Surviving Sepsis Campagne in Nederland
15. O'Neill et al. Vroege doelgerichte therapie (EGDT voor ernstige sepsis/septische shock: welke onderdelen van de behandeling zijn moeilijker te implementeren op een spoedeisende hulpafdeling?. Het tijdschrift van Emergency Med.Vol 42, No5
16. Wetenschappelijk podium: S.B van der Meer, P.W.B. Nanayakkara, E. Schrijver Diagnostiek van patiënten met sepsis of septische shock op de Spoedeisende Hulp: Factoren die bijdragen aan de vertraging van tijdige toediening van antibiotica. Afdelingen Spoedeisende Geneeskunde en Interne Geneeskunde, VU medisch centrum Amsterdam, Nederland
17. Lazosky et al. Kwaliteit van leven na septische ziekte. Journal of Critical Care (2010) 25 406-412
18. Hofhuis et al. De impact van ernstige sepsis op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven: een vervolgonderzoek op lange termijn. Deel 107. nr. 6 december 2008
19. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, et al.: Langdurige cognitieve stoornissen en functionele beperkingen bij overlevenden van ernstige sepsis. JAMA, 304: 1787-1794, 2010.
20. Oeyen et al. Kwaliteit van leven na intensive care: een systematische review van de literatuur. Crit Care Med 2010 Vol 38. nr. 12
21. Siddiqui S, Razzak J. Vroege versus late pre-intensive care opname breedspectrumantibiotica voor ernstige sepsis bij volwassenen. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, nummer 10.
22. http://acuteinterne.medconinternational.com
23. Yeh RW et al Populatietrends in de incidentie en uitkomsten van acuut myocardinfarct. N Engl J Med, 2010. 362(23): p. 2155-65.
24. Feigin et al.; Wereldwijde incidentie van beroertes en vroege gevallen van overlijden gerapporteerd in 56 op populatie gebaseerde onderzoeken: een systematische review.
25. Ron Daniels, De eerste uren in sepsis overleven: de basis goed krijgen (het perspectief van een intensivist) J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii11-ii23
26. http://world-sepsis-day.org
27. Rattray JE, Johnston M, Wildsmith JA. Voorspellers van emotionele uitkomsten van intensive care. Anesthesie 2005;60:1085-92.
28. Hall MJ et al, Intramurale zorg voor bloedvergiftiging of sepsis: een uitdaging voor patiënten en ziekenhuizen. NCHS-gegevensoverzicht, nr. 62, Hyattsville, MD: Nationaal centrum voor gezondheidsstatistieken, 2011
29. Levy M et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS Internationale Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31(4):1250-56
30. Bone RC. Definities voor sepsis en orgaanfalen en richtlijnen voor het gebruik van innovatieve therapieën bij sepsis. Borst 1992;101:1644.
31. Balk RA. Pathogenese en behandeling van disfunctie of falen van meerdere organen bij ernstige sepsis en septische shock. Crit Care Clin. 2000;16:337-52, vii.
32. Mayr VD et al. Doodsoorzaken en bepalende factoren voor de uitkomst bij ernstig zieke patiënten. Crit Care. 2006;10(6):R154
33. Anand Kumar, Antimicrobiële therapie optimaliseren bij sepsis en septische shock. Crit Care Clin 25 (2009) 733-751.
34. Hemminki E, Paakkulainen A. Effect van antibiotica op sterfte door infectieziekten in Zweden en Finland. Am J Volksgezondheid 1976;66:1180-4.
35. Sivayoham et al. Resultaten van het implementeren van vroege doelgerichte therapie voor ernstige sepsis en septische shock: een 4 jaar durende observationele cohortstudie. EJEM 2012, deel 19 nr. 4
36. Rivers et al, Vroege interventies bij ernstige sepsis en septische shock: een overzicht van het bewijs tien jaar later. Minerva Anestiol.2012; 78:712-2
37. Shapiro et al. Een blauwdruk voor een sepsisprotocol. Acad Emerg Med april 2005, Vol.12, Nummer 4
38. JonesAE et al. Het effect van een kwantitatieve reanimatiestrategie op de mortaliteit bij patiënten met sepsis: een meta-analyse. Crit Care Med 2008; 36: 2734-2739
39. hutchison
40. Barlow et al. Verkorting van de tijd tot antibiotica bij buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie: gecontroleerd voor en na evaluatie en kosteneffectiviteitsanalyse. Thorax. 2007; (62 (1): 67-74
41. vanTuijn et al. Verkorting van de aanvang-tot-naaldtijd voor toediening van antibiotica bij patiënten met een ernstige infectie: een interventieproject op maat.Ned. Journal of Medicine, maart 2010, Vol.68 nr. 3
42. Ghosh en Pepe, 2009 De cascade voor kritieke zorg: een systeembenadering. Huidige mening in Critical Care, 15:279-283
43. Robson et al 2009 Sepsis: behoefte aan preklinische interventie?.Emerg Med J, 26:535-538
44. Seymour et al, 2011. Begrip van sepsis bij medische hulpdiensten: een enquêteonderzoek. The Journal of Emergency Medicine, 1-12
45. Studnek et al, 2012. De impact van medische hulpdiensten op de SEH-zorg van ernstige sepsis. Het American Journal of Emergency Medicine, 30: 51-56
46. Band et al, 2011. Aankomen door medische nooddiensten verbetert de tijd tot eindpunten van de behandeling voor patiënten met ernstige sepsis of septische shock. Academische spoedeisende geneeskunde, 18:934-940
47. Seymour et al, Vloeistof buiten het ziekenhuis bij ernstige sepsis: effect op vroege reanimatie op de afdeling spoedeisende hulp. 2010. Preklinische spoedeisende hulp, 14:145-152
48. Proulx et al. Vertragingen bij de toediening van antibiotica worden in verband gebracht met mortaliteit door acute bacteriële meningitis bij volwassenen. QJ Med 2005; 98:291-298
49. Miner et al. Presentatie, tijd tot antibiotica en mortaliteit van patiënten met bacteriële meningitis in een medisch centrum in de stad. J van Emergency Med. Deel 21. nr. 4, blz. 387-392, 2001
50. Cartwright K, Strang J, Gossain S, Begg N. Vroege behandeling van meningokokkenziekte. BMJ 1992; 305(6856):774.
51. Strang JR, Pugh EJ. Meningokokkeninfecties: vermindering van het sterftecijfer door penicilline toe te dienen vóór opname in het ziekenhuis. BMJ 1992;305:141-3. (18 juli.)
52. Sorensen HT, Nielsen GL, Schonheyder HC, Steffensen FH, Hansen I, Sabroe S et al. Resultaat van pre-ziekenhuis antibioticabehandeling van meningokokkenziekte. J Clin Epidemiol 1998; 51(9):717-721.
53. Harnden A, Ninis N, Thompson M, Perera R, Levin M, Mant D et al. Parenterale penicilline voor kinderen met meningokokkenziekte vóór ziekenhuisopname: case-control studie. BMW 2006; 332(7553):1295-1298
54. Groenewoudt M, Roest AA, Leijten FM, Stassen PM; .Eur J Emerg Med. 6 november 2013