Antibióticos pré-hospitalares contra a sepse (PHANTASi)

Introdução A sepse é uma das doenças mais comuns e potencialmente fatais no mundo, causando mais mortes do que AIDS, câncer de mama e câncer de próstata juntos (8-10). Apesar do fato de que a mortalidade da sepse é dez vezes maior do que o infarto do miocárdio e cinco vezes maior do que o acidente vascular cerebral, relativamente pouca atenção é dada à sepse (23-25). Nos últimos anos, foram desenvolvidos caminhos de gerenciamento de cuidados clínicos bem-sucedidos para pacientes que sofrem de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou trauma. Embora existam fortes evidências na literatura científica para apoiar a necessidade de uma série de ações dependentes do tempo, para a sepse isso ainda não ocorre.

Em 13 de setembro de 2012, o primeiro 'Dia Mundial da Sepse' foi realizado com o objetivo principal: 'aumentar a conscientização sobre a sepse como uma condição potencialmente letal, que deve ser considerada uma emergência médica' (26). O reconhecimento e tratamento imediatos são extremamente importantes para melhorar a sobrevida, enquanto os pacientes que sobrevivem à sepse ainda podem continuar a sofrer de sintomas físicos ou psicológicos. A probabilidade e a gravidade dessas complicações dependem de vários fatores, incluindo a gravidade da sepse e o tempo de permanência no hospital e na UTI.

Definição A sepse é definida como uma infecção comprovada ou fortemente suspeita que está associada a uma 'síndrome de resposta inflamatória sistêmica' (SIRS) (29,30). SIRS existe se pelo menos dois dos quatro critérios forem atendidos: temperatura corporal anormal, aumento da frequência cardíaca (mais de 90 batimentos por minuto), aumento da frequência respiratória (mais de 20 por minuto) e contagem anormal de glóbulos brancos (WBC). Existem diferentes graus de sepse com base na gravidade. A sepse pode evoluir para sepse grave ou choque séptico, se o tratamento não for iniciado a tempo. A sepse grave é definida como sepse com falha de um ou mais sistemas de órgãos e choque séptico e sepse grave com pressão arterial baixa persistente apesar da ressuscitação adequada. Em particular, falência de órgãos e choque causam alta mortalidade.

Na Holanda, mais de 10.000 pacientes com sepse são internados em um hospital anualmente, com um tempo médio de permanência (LOS) de 15 dias. Sendo os custos médicos de aproximadamente $ 20.000 por pessoa, o custo total da sepse grave na Holanda é estimado em quase 170 milhões por ano (1-3).

A mortalidade pode ser muito alta se a sepse não for tratada oportuna ou adequadamente, especialmente entre a população idosa vulnerável. As taxas de mortalidade variam de 20 a 60%, dependendo da idade e de outras doenças subjacentes, como diabetes e câncer. Mesmo no VUmc as taxas de mortalidade chegam a quase 40%. A falência de múltiplos órgãos devido a sepse e choque séptico é a principal causa de morte na UTI (31,32). A incidência de sepse aumentou nos últimos anos e espera-se que essa tendência continue, em parte devido ao envelhecimento da população e em parte devido ao número crescente de pacientes imunocomprometidos que são altamente suscetíveis a todos os tipos de infecções (oportunistas).

Terapia Direcionada por Meta Inicial (EGDT)

O advento dos antibióticos foi um grande avanço no tratamento da sepse, causando uma redução na mortalidade de aproximadamente 25 por cento (33,34). É digno de nota que nas décadas seguintes muito pouco progresso foi feito no tratamento da sepse, até a introdução da 'Terapia direcionada precoce (EGDT). Um estudo de Rivers e colegas (4) mostra que, aplicando EGDT durante as primeiras seis horas após a detecção da sepse, consegue-se uma redução absoluta da mortalidade de quase 16%. Este EGDT consiste em uma série de intervenções, que visam otimizar a hemodinâmica o mais rápido possível por meio de monitoramento rigoroso das pressões arteriais/venosas e saturação de oxigênio. Os pilares desse tratamento incluem ressuscitação volêmica agressiva, administração de vasopressores, ventilação protetora e administração de antibióticos de amplo espectro. Vários grandes ensaios clínicos confirmaram o valor do EGDT com redução de mortalidade às vezes ainda maior (35-38).

Survival Sepsis Campaign O reconhecimento oportuno e o tratamento rápido da sepse parecem cruciais, mas reconhecer a sepse ainda é um desafio: os sintomas geralmente são inespecíficos e várias outras doenças também podem se encaixar. Portanto, a "Surviving Sepsis Campaign" (SSC) foi lançada em 2003 (13), com o objetivo de criar conscientização sobre a sepse para melhor reconhecimento e tratamento da sepse para melhorar o prognóstico. Através desta campanha foi desenvolvida uma diretiva em que uma forma um pouco modificada do EGDT foi incorporada. Essa diretriz também estabelece que os antibióticos de amplo espectro devem ser administrados o mais rápido possível, preferencialmente em até uma hora após a chegada ao pronto-socorro.

Apesar da grande atenção nos últimos anos (grandes campanhas de VMS) em encurtar o tempo de administração de antibióticos (o chamado "tempo de início da agulha"), ainda existem atrasos no início da antibioticoterapia no departamento de emergência (ED ) (6-7). Os EDs ainda não estão funcionando de maneira ideal, com tempos de espera às vezes superiores a 6 horas. Esta é também a conclusão do relatório: 'Haastige spoed niet overal goed' de 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). Aqui, os EDs na Holanda são descritos como o elo mais fraco no atendimento de emergência e, além disso, de acordo com este relatório, houve pouco progresso na qualidade do atendimento no departamento de emergência de 1994 a 2004. Depois de muito esforço e recomendações, houve progresso nos últimos anos, mas não o suficiente (ver relatório '' Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp' "). Nosso estudo poderá, portanto, contribuir para a melhoria da cadeia de atendimento intra-hospitalar e pré-hospitalar. Não apenas economizaremos tempo dispendioso na viagem até chegar ao hospital, mas também superaremos (potenciais) atrasos no departamento de emergência iniciando a terapia na ambulância. Atrasos que podem chegar de uma a até seis horas.

Por que os antibióticos devem ser administrados precocemente? A primeira hora de atendimento no pronto-socorro, também conhecida como 'Hora de Ouro', parece ser a mais crítica no tratamento de um paciente séptico. Estudos retrospectivos mostraram que a administração rápida de antibióticos pode significar uma melhor chance de sobrevivência, bem como uma redução na chance de problemas físicos duradouros. Além disso, a intervenção rápida também pode encurtar a permanência hospitalar e até mesmo evitar a necessidade de internação em UTI (1-5). No entanto, na prática diária, a implementação das diretrizes do CSS nem sempre é fácil, podendo haver vários motivos para retardar o início do tratamento (6,15). O chamado "tempo de início da agulha" pode chegar a várias horas. Um estudo piloto recente no VUMC mostrou que 25% dos pacientes tiveram que esperar mais de três horas no departamento de emergência antes do início do tratamento com antibioticoterapia (16). Não apenas no estudo piloto de nossa universidade, mas também em um estudo retrospectivo conduzido por Kumar e colegas, apenas 32,5% dos pacientes receberam o primeiro presente nas primeiras 3 horas (6). taxa de mortalidade de quase 8% por hora!(6).

Quanto mais tarde o tratamento for iniciado, maior a chance de falência de múltiplos órgãos. Além das taxas de mortalidade mais altas, a falência de múltiplos órgãos está diretamente relacionada a mais complicações, maior tempo de internação e maior uso de dispendiosos serviços de saúde (10). Portanto, provavelmente é importante que o tempo de início da injeção seja o mais curto possível.

Além disso, a longo prazo, a sepse pode causar muitos danos (17-20). Os pacientes que sobrevivem à sepse geralmente sofrem meses de complicações que surgem durante ou após uma hospitalização prolongada em terapia intensiva (por exemplo, neuropatia de doença crítica, problemas de fala ou deglutição por ventilação prolongada). A qualidade de vida também pode se deteriorar drasticamente após a experiência da sepse (18).

Um ponto importante a ser observado é que todos os estudos que afirmam que a administração precoce de antibióticos está associada à melhora da sobrevida foram estudos retrospectivos e não controlados, tornando provável a ocorrência de viés de seleção. Uma das razões pelas quais os médicos podem não estar muito interessados ​​em iniciar os antibióticos precocemente (antes de um diagnóstico definitivo ser feito) pode ser o fato de considerarem as evidências atuais insuficientes e incompletas. A fim de investigar o momento ideal da administração de antibióticos, estudos prospectivos randomizados e controlados devem ser realizados no departamento de emergência. No entanto, pode ser antiético randomizar os pacientes e atrasar o início da antibioticoterapia no pronto-socorro. Uma alternativa e talvez uma opção melhor é realizar um estudo randomizado prospectivo no ambiente pré-hospitalar, ou seja, nas ambulâncias. Na prática atual, o início da antibioticoterapia começa no pronto-socorro (SU) e não nas ambulâncias. A administração pré-hospitalar de antibióticos, por um lado, pode ser uma solução para evitar atrasos no tratamento no pronto-socorro e, por outro lado, uma maneira de finalmente realizar um estudo randomizado para examinar o efeito do tempo de início até a agulha nos desfechos clínicos, como melhora na sobrevida , menor tempo de internação e melhor qualidade de vida.

Atendimento pré-hospitalar, mesmo na sepse? O pessoal da ambulância já deu uma contribuição significativa para melhorar o atendimento a pacientes com síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral e politraumatismo (42, 43). Pacientes com sepse grave ou choque séptico também podem se beneficiar do atendimento pré-hospitalar precoce (44). O atendimento pré-hospitalar é o atendimento médico inicial, que é prestado pelo pessoal da ambulância assim que chega ao paciente. Como o tempo desempenha um papel crucial no tratamento da sepse, o reconhecimento precoce e o início do tratamento pelo pessoal da ambulância podem ajudar a reduzir a mortalidade. A prestação de cuidados pré-hospitalares está associada a um menor tempo de início de EGDT e antibioticoterapia no hospital (44-47). Além disso, parece que esse atendimento pré-hospitalar leva a uma obtenção mais rápida de uma pressão arterial ideal e saturação de oxigênio. Portanto, pode-se esperar que, pela administração de antibióticos de amplo espectro na ambulância, a sobrevida da sepse possa ser melhorada, reduzindo muito o tempo para a administração dos antibióticos necessários.

Até o momento, não foram conduzidos estudos controlados randomizados sobre o efeito de antibióticos em ambientes pré-hospitalares em adultos. Em crianças com meningite foram realizados alguns estudos não controlados. Nos estudos de Strang e Cartwright (50,51), observa-se um claro efeito benéfico na sobrevida após a administração pré-hospitalar de antibióticos por clínicos gerais. Hamden e Sorensen (52,53), ao contrário, mostraram que a administração de antibióticos no ambiente pré-hospitalar estava associada a piores resultados. Uma possível explicação para esses resultados divergentes é que ocorreu um forte viés de seleção. O grupo de crianças que recebem antibióticos pré-hospitalares pode estar em um estágio mais crítico da doença.

Uma resposta definitiva para a questão de saber se a administração de antibióticos em ambiente pré-hospitalar é eficaz só pode ser obtida por um estudo prospectivo randomizado controlado. Nesta forma de estudo, o viés de seleção pode ser evitado.

No entanto, o reconhecimento da sepse é difícil, Suffoletto et al investigaram com que precisão o pessoal da ambulância na Pensilvânia foi capaz de reconhecer uma infecção grave, o valor preditivo negativo foi de 93%. Em contraste, 69% dos pacientes com infecção grave foram perdidos (8). Um estudo piloto em Maastricht mostrou (54) que esta situação provavelmente também pode ser extrapolada para a Holanda: uma grande proporção de pacientes com choque séptico não foi de fato reconhecida como tal e transportada com um B-ride (passeio de baixa prioridade) . A transferência de informações é muitas vezes incompleta ou não totalmente precisa (do clínico geral para o pessoal da ambulância/hospital ou da ambulância para o pronto-socorro), causando atrasos substanciais no início do tratamento. Portanto, muito pode ser ganho treinando o pessoal da ambulância e capacitando-o o suficiente para reconhecer a sepse e melhorar a transferência de informações.

Consórcio de pesquisa

Por meio de uma colaboração intensiva de alguns dos principais centros médicos holandeses e serviços de ambulância, um consórcio de pesquisa foi estabelecido para iniciar um projeto nacional na forma de um estudo randomizado multicêntrico: o estudo PHANTASi (antibióticos pré-hospitalares contra a sepse). avaliar o efeito da administração precoce de antibióticos em pacientes com suspeita de sepse no ambiente pré-hospitalar em comparação com o tratamento regular. Nossa hipótese neste estudo é que a administração de antibióticos no ambiente pré-hospitalar reduzirá significativamente o tempo de administração de antibióticos, o que subsequentemente levará a uma melhor sobrevida. Além disso, a administração pré-hospitalar de antibióticos abrevia o tempo de internamento o que, simultaneamente, tem um efeito favorável no custo e na qualidade de vida (QV).

Importância deste projeto A sepse é um importante problema de saúde global com incidência crescente e alta taxa de mortalidade. Embora nas últimas décadas a medicina moderna tenha se tornado cada vez mais sofisticada e o tratamento e os cuidados com doenças, como insuficiência cardíaca e câncer, tenham melhorado bastante, o tratamento da sepse continua sendo um problema com alta mortalidade. A administração precoce de antibióticos em pacientes gravemente enfermos com sepse poderia mudar isso. Não está claro qual deve ser o melhor horário de administração, porque quão cedo é cedo? Além disso, na prática, muitas vezes acontece que os prazos não são, ou não são suficientemente monitorados, aumentando o risco de morte.

Além disso, o tratamento de um paciente com doença aguda requer trabalho em equipe e uma cadeia de cuidados intensivos com funcionamento ideal. Através deste projeto será possível investigar se a antibioticoterapia pré-hospitalar leva a melhores resultados para esta categoria de pacientes gravemente enfermos e vulneráveis.

REFERÊNCIAS

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