Prova preospedaliera degli antibiotici contro la sepsi (PHANTASi)

Introduzione La sepsi è una delle malattie più comuni e pericolose per la vita nel mondo, causando più morti dell'AIDS, del cancro al seno e del cancro alla prostata messi insieme (8-10). Nonostante il fatto che la mortalità per sepsi sia dieci volte superiore a quella dell'infarto del miocardio e fino a cinque volte superiore a quella dell'ictus, viene prestata relativamente poca attenzione alla sepsi (23-25). Negli ultimi anni sono stati sviluppati percorsi di gestione dell'assistenza clinica di successo per i pazienti affetti da infarto miocardico, ictus o trauma. Anche se nella letteratura scientifica vi sono forti evidenze a sostegno della necessità di una serie di azioni dipendenti dal tempo, per la sepsi non è ancora così.

Il 13 settembre 2012 si è tenuta la prima 'Giornata mondiale della sepsi' con l'obiettivo principale: 'aumentare la consapevolezza sulla sepsi come condizione potenzialmente letale, che dovrebbe essere considerata un'emergenza medica' (26). Il riconoscimento e il trattamento tempestivi sono estremamente importanti per migliorare la sopravvivenza, mentre i pazienti che sopravvivono alla sepsi possono ancora continuare a soffrire di sintomi fisici o psicologici. La probabilità e la gravità di queste complicanze dipende da una serie di fattori tra cui la gravità della sepsi e la durata della degenza in ospedale e in terapia intensiva.

Definizione La sepsi è definita come un'infezione provata o fortemente sospetta che è associata a una 'sindrome da risposta infiammatoria sistemica' (SIRS) (29,30). La SIRS esiste se sono soddisfatti almeno due dei quattro criteri: temperatura corporea anormale, aumento della frequenza cardiaca (oltre 90 battiti al minuto), aumento della frequenza respiratoria (più di 20 battiti al minuto) e conta dei globuli bianchi (WBC) anormale. Esistono diversi gradi di sepsi in base alla gravità. La sepsi può svilupparsi in sepsi grave o shock settico, se il trattamento non viene avviato tempestivamente. La sepsi grave è definita come sepsi con insufficienza di uno o più sistemi di organi e shock settico e sepsi grave con persistente bassa pressione sanguigna nonostante un'adeguata rianimazione. In particolare l'insufficienza d'organo e lo shock causano un'elevata mortalità.

Nei Paesi Bassi, ogni anno vengono ricoverati in ospedale più di 10.000 pazienti con sepsi, con una durata media della degenza (LOS) di 15 giorni. I costi medici sono di circa $ 20.000 a persona, il costo totale della sepsi grave nei Paesi Bassi è stimato a circa 170 milioni all'anno (1-3).

La mortalità può essere molto alta se la sepsi non è trattata tempestivamente o adeguatamente, specialmente tra la popolazione anziana vulnerabile. I tassi di mortalità variano dal 20 al 60 percento, a seconda dell'età e di altre malattie sottostanti come il diabete e il cancro. Anche nella VUmc i tassi di mortalità sfiorano il 40%. L'insufficienza multiorgano dovuta a sepsi e shock settico è la principale causa di morte in terapia intensiva (31,32). L'incidenza della sepsi è aumentata negli ultimi anni e si prevede che questa tendenza continuerà, in parte a causa dell'invecchiamento della popolazione e in parte a causa dell'aumento del numero di pazienti immunocompromessi che sono altamente suscettibili a tutti i tipi di infezioni (opportunistiche).

Terapia precoce diretta all'obiettivo (EGDT)

L'avvento degli antibiotici è stato un importante passo avanti nel trattamento della sepsi, causando una diminuzione della mortalità di circa il 25% (33,34). È interessante notare che nei decenni successivi sono stati compiuti pochissimi progressi nel trattamento della sepsi, fino all'introduzione della "Terapia precoce mirata all'obiettivo (EGDT). Uno studio di Rivers e colleghi (4) mostra che applicando l'EGDT durante le prime sei ore dopo il rilevamento della sepsi, si ottiene una riduzione assoluta della mortalità di quasi il 16%. Questo EGDT consiste in una serie di interventi, che hanno lo scopo di ottimizzare l'emodinamica il più rapidamente possibile mediante uno stretto monitoraggio delle pressioni arteriose/venose e della saturazione di ossigeno. I capisaldi di questo trattamento comprendono la rianimazione fluida aggressiva, la somministrazione di vasopressori, la ventilazione protettiva e la somministrazione di antibiotici ad ampio spettro. Diversi studi clinici di grandi dimensioni hanno confermato il valore dell'EGDT con una riduzione della mortalità talvolta anche maggiore (35-38).

Survival Sepsis Campaign Il riconoscimento tempestivo e il trattamento rapido della sepsi sembrano cruciali, ma il riconoscimento della sepsi rimane ancora una sfida: i sintomi sono spesso non specifici e anche varie altre malattie potrebbero adattarsi. Pertanto la "Surviving Sepsis Campaign" (SSC) è stata lanciata nel 2003 (13), con l'obiettivo di creare consapevolezza sulla sepsi per un migliore riconoscimento e trattamento della sepsi per migliorare la prognosi. Attraverso questa campagna è stata sviluppata una direttiva in cui è stata incorporata una forma in qualche modo modificata dell'EGDT. Questa direttiva stabilisce inoltre che gli antibiotici ad ampio spettro dovrebbero essere somministrati il ​​prima possibile, preferibilmente entro un'ora dall'arrivo al pronto soccorso.

Nonostante l'ampia attenzione negli ultimi anni (grandi campagne di VMS) nell'accorciare i tempi di somministrazione degli antibiotici (il cosiddetto "onset to needle time"), ci sono ancora ritardi nell'avvio della terapia antibiotica nel pronto soccorso (DE) ) (6-7). I PS continuano a non funzionare in modo ottimale, con tempi di attesa che a volte superano le 6 ore. Questa è anche la conclusione del rapporto: «Haastige spoed niet overal goed» del 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). Qui i PS nei Paesi Bassi sono descritti come l'anello più debole nell'assistenza di emergenza e, inoltre, secondo questo rapporto, dal 1994 al 2004 sono stati compiuti pochi progressi nella qualità dell'assistenza nel pronto soccorso. Dopo molti sforzi e raccomandazioni, negli ultimi anni sono stati fatti progressi ma non abbastanza (vedi rapporto '' Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp' "). Il nostro studio potrà quindi contribuire al miglioramento della catena dell'assistenza per acuti sia intraospedaliera che preospedaliera. Non solo risparmieremo tempo costoso nel viaggio fino a raggiungere l'ospedale, ma inoltre supereremo (potenziali) ritardi nel pronto soccorso iniziando la terapia in ambulanza. Ritardi che possono ammontare da una a anche sei ore.

Perché gli antibiotici dovrebbero essere somministrati precocemente? La prima ora di presentazione al pronto soccorso, nota anche come 'Golden Hour', sembra essere quella più critica nel trattamento di un paziente settico. Studi retrospettivi hanno dimostrato che una rapida somministrazione di antibiotici potrebbe significare migliori possibilità di sopravvivenza e una riduzione della possibilità di problemi fisici duraturi. Inoltre, un intervento rapido può anche ridurre la degenza ospedaliera e persino prevenire la necessità di ricovero in terapia intensiva (1-5). Nella pratica quotidiana, tuttavia, l'attuazione delle direttive SSC non è sempre facile e possono esserci diverse ragioni per ritardare l'inizio del trattamento (6.15). Il cosiddetto "tempo di insorgenza dell'ago" può raggiungere diverse ore. Un recente studio pilota nel VUMC ha dimostrato che il 25% dei pazienti ha dovuto attendere più di tre ore al pronto soccorso prima di iniziare il trattamento con terapia antibiotica (16). Non solo nello studio pilota della nostra università ma anche in uno studio retrospettivo condotto da Kumar e colleghi solo il 32,5% dei pazienti ha ricevuto il primo regalo entro le prime 3 ore (6) Qualsiasi ritardo nella somministrazione di antibiotici, provoca un aumento della tasso di mortalità con quasi l'8% all'ora!(6).

Più tardi si inizia il trattamento, maggiore è la possibilità di insufficienza multiorgano. Oltre a tassi di mortalità più elevati, l'insufficienza multiorgano è direttamente correlata a più complicanze, degenza ospedaliera più lunga e maggiore utilizzo di costose strutture sanitarie (10). Pertanto è probabilmente importante che il tempo di insorgenza dell'ago sia il più breve possibile.

Inoltre a lungo termine la sepsi può causare molti danni (17-20). I pazienti che sopravvivono alla sepsi spesso soffrono per mesi di complicanze che insorgono durante o dopo un ricovero prolungato in terapia intensiva (es. neuropatia da malattia critica, problemi di linguaggio o di deglutizione dovuti a ventilazione prolungata). La qualità della vita può anche peggiorare drasticamente dopo aver sperimentato la sepsi (18).

Un punto importante da notare è che tutti gli studi che affermano che la somministrazione precoce di antibiotici è associata a una migliore sopravvivenza, erano studi retrospettivi e non controllati, rendendo probabile il verificarsi di bias di selezione. Uno dei motivi per cui i medici potrebbero non essere molto entusiasti di iniziare gli antibiotici in anticipo (prima che venga fatta una diagnosi definitiva) potrebbe essere il fatto che considerano le prove attuali insufficienti e incomplete. Al fine di studiare la tempistica ottimale della somministrazione di antibiotici, dovrebbero essere eseguiti studi prospettici randomizzati controllati presso il pronto soccorso. Tuttavia, potrebbe non essere etico randomizzare i pazienti e ritardare l'inizio della terapia antibiotica in PS. Un'alternativa e forse un'opzione migliore è eseguire uno studio prospettico randomizzato in ambito pre-ospedaliero, ovvero nelle ambulanze. Nella pratica corrente, l'inizio della terapia antibiotica inizia al pronto soccorso (PS) e non nelle ambulanze. La somministrazione pre-ospedaliera di antibiotici da un lato può essere una soluzione per evitare ritardi nel trattamento in PS e dall'altro un modo per eseguire finalmente uno studio randomizzato per esaminare l'effetto del tempo di insorgenza dell'ago sugli endpoint clinici come il miglioramento della sopravvivenza , degenza ospedaliera più breve e migliore qualità della vita.

Assistenza preospedaliera, anche nella sepsi? Il personale delle ambulanze ha già dato un contributo significativo nel migliorare l'assistenza ai pazienti con sindrome coronarica acuta, ictus e traumi multipli (42, 43). Anche i pazienti con sepsi grave o shock settico possono trarre beneficio dall'assistenza pre-ospedaliera precoce (44). L'assistenza pre-ospedaliera è l'assistenza medica iniziale, che viene fornita dal personale dell'ambulanza una volta raggiunto il paziente. Poiché il tempo gioca un ruolo cruciale nel trattamento della sepsi, il riconoscimento precoce e l'inizio del trattamento da parte del personale dell'ambulanza possono contribuire a ridurre la mortalità. La fornitura di cure pre-ospedaliere è associata a tempi di avvio più brevi dell'EGDT e della terapia antibiotica in ospedale (44-47). Inoltre, sembra che questa cura pre-ospedaliera porti a un raggiungimento più rapido di una pressione sanguigna ottimale e della saturazione di ossigeno. Pertanto, ci si può aspettare che con la somministrazione di antibiotici ad ampio spettro in ambulanza, la sopravvivenza della sepsi possa essere migliorata riducendo notevolmente il tempo alla somministrazione degli antibiotici necessari.

Ad oggi non sono stati condotti studi controllati randomizzati sull'effetto degli antibiotici in ambito preospedaliero sugli adulti. Nei bambini con meningite sono stati condotti alcuni studi non controllati. Negli studi di Strang e Cartwright (50,51) si osserva un chiaro effetto benefico sulla sopravvivenza dopo la somministrazione pre-ospedaliera di antibiotici da parte dei medici generici. Hamden e Sorensen (52,53) hanno invece dimostrato che la somministrazione di antibiotici in ambito preospedaliero era associata a esiti peggiori. Una possibile spiegazione di questi risultati divergenti è che si è verificato un forte bias di selezione. Il gruppo di bambini che ricevono antibiotici pre-ospedalieri potrebbe trovarsi in una fase più critica della malattia.

Una risposta definitiva alla domanda se la somministrazione di antibiotici in ambito preospedaliero sia efficace, può essere ottenuta solo da uno studio prospettico randomizzato controllato. In questa forma di bias di selezione dello studio può essere evitato.

Tuttavia, il riconoscimento della sepsi è difficile, Suffoletto et al. hanno studiato con quanta precisione il personale delle ambulanze in Pennsylvania fosse in grado di riconoscere un'infezione grave, il valore predittivo negativo era del 93%. Al contrario, il 69% dei pazienti con un'infezione grave è mancato (8). Uno studio pilota a Maastricht ha mostrato (54), che questa situazione può probabilmente essere estrapolata anche ai Paesi Bassi: un'ampia percentuale di pazienti con shock settico non è stata infatti riconosciuta come tale e trasportata con un B-ride (low priority ride) . Il trasferimento delle informazioni è spesso incompleto o non del tutto accurato (dal medico di medicina generale al personale dell'ambulanza/ospedale o dall'ambulanza al PS) causando notevoli ritardi nell'inizio del trattamento. Pertanto, si può guadagnare molto addestrando il personale delle ambulanze e rendendolo sufficientemente esperto nel riconoscere la sepsi e nel migliorare il trasferimento delle informazioni.

Consorzio di ricerca

Attraverso un'intensa collaborazione di alcuni importanti centri medici e servizi di ambulanza olandesi, è stato istituito un consorzio di ricerca per avviare un progetto nazionale sotto forma di uno studio multicentrico randomizzato: lo studio PHANTASi (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi). Questo consorzio ha un obiettivo comune: valutare l'effetto della somministrazione precoce di antibiotici nei pazienti con sospetta sepsi in ambito preospedaliero rispetto a quello con il trattamento regolare. La nostra ipotesi in questo studio è che la somministrazione di antibiotici in ambito preospedaliero ridurrà significativamente il tempo di somministrazione degli antibiotici, che successivamente porterà a una migliore sopravvivenza. Inoltre, la somministrazione pre-ospedaliera di antibiotici accorcia la degenza ospedaliera che, contemporaneamente, ha un effetto favorevole sul costo e sulla qualità della vita (QoL).

Importanza di questo progetto La sepsi è un grave problema sanitario globale con un'incidenza crescente e un alto tasso di mortalità. Mentre negli ultimi decenni la medicina moderna è diventata sempre più sofisticata e il trattamento e la cura di malattie come l'insufficienza cardiaca e il cancro sono notevolmente migliorati, il trattamento della sepsi rimane un problema con un'elevata mortalità. La somministrazione precoce di antibiotici in pazienti critici con sepsi potrebbe cambiare la situazione. Non è chiaro quale dovrebbe essere il momento migliore per la somministrazione, perché quanto presto è presto? Inoltre, in pratica accade spesso che i termini non siano, o non siano sufficientemente monitorati da vicino, aumentando il rischio di morte.

Inoltre, il trattamento di un paziente acuto richiede il lavoro di squadra e una catena di cure acute funzionante in modo ottimale. Attraverso questo progetto sarà possibile indagare se la terapia antibiotica pre-ospedaliera porta a risultati migliori per questa categoria di pazienti gravemente malati e vulnerabili.

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