Sairaalaa edeltävät antibiootit sepsistä vastaan ​​-tutkimus (PHANTASi)

Johdanto Sepsis on yksi yleisimmistä ja hengenvaarallisimmista sairauksista maailmassa, ja se aiheuttaa enemmän kuolemia kuin AIDS, rintasyöpä ja eturauhassyöpä yhteensä (8-10). Huolimatta siitä, että kuolleisuus sepsikseen on kymmenen kertaa korkeampi kuin sydäninfarktiin ja viisi kertaa korkeampi kuin aivohalvaukseen, sepsikseen kiinnitetään suhteellisen vähän huomiota (23-25). Viime vuosina on kehitetty onnistuneita kliinisen hoidon johtamispolkuja sydäninfarktin, aivohalvauksen tai trauman saaneille potilaille. Vaikka tieteellisessä kirjallisuudessa on vahvaa näyttöä useiden ajasta riippuvien toimien tarpeesta, sepsiksen osalta näin ei vieläkään ole.

Syyskuun 13. päivänä 2012 pidettiin ensimmäinen "Maailman sepsispäivä", jonka päätavoitteena oli "lisätä tietoisuutta sepsisestä mahdollisesti tappavana sairautena, jota tulisi pitää lääketieteellisenä hätätilanteena" (26). Nopea tunnistaminen ja hoito ovat äärimmäisen tärkeitä selviytymisen parantamiseksi, kun taas sepsiksestä selviäneet potilaat voivat edelleen kärsiä fyysisistä tai henkisistä oireista. Näiden komplikaatioiden todennäköisyys ja vakavuus riippuvat useista tekijöistä, mukaan lukien sepsiksen vaikeusaste sekä sairaalahoidon ja teho-osaston kesto.

Määritelmä Sepsis määritellään todistetuksi tai vahvasti epäiltyksi infektioksi, joka liittyy "systeemiseen tulehdusreaktioon" (SIRS) (29,30). SIRS on olemassa, jos vähintään kaksi neljästä kriteeristä täyttyy: epänormaali ruumiinlämpö, ​​kohonnut syke (yli 90 lyöntiä minuutissa), lisääntynyt hengitystiheys (yli 20 lyöntiä minuutissa) ja epänormaali valkosolujen (WBC) määrä. Sepsis on eriasteinen vaikeusasteen mukaan. Sepsis voi kehittyä vakavaksi sepsikseksi tai septiseksi sokiksi, jos hoitoa ei aloiteta ajoissa. Vaikea sepsis määritellään sepsikseksi, johon liittyy yhden tai useamman elinjärjestelmän toimintahäiriö ja septinen shokki, ja vaikea sepsis, jossa verenpaine on jatkuvasti alhainen riittävästä elvytyksestä huolimatta. Erityisesti elinten vajaatoiminta ja sokki aiheuttavat korkeaa kuolleisuutta.

Hollannissa yli 10 000 sepsispotilasta otetaan vuosittain sairaalaan, ja heidän keskimääräinen oleskeluaika (LOS) on 15 päivää. Lääketieteelliset kustannukset ovat noin 20 000 dollaria henkilöä kohden, ja vakavan sepsiksen kokonaiskustannusten arvioidaan Alankomaissa lähes 170 miljoonaksi vuodessa (1-3).

Kuolleisuus voi olla erittäin korkea, jos sepsistä ei hoideta ajoissa tai riittävästi, etenkin haavoittuvassa ikääntymässä väestössä. Kuolleisuus vaihtelee 20-60 prosentin välillä iän ja muiden perussairauksien, kuten diabeteksen ja syövän, mukaan. Jopa VUmc:ssä kuolleisuus on lähes 40 %. Sepsiksen ja septisen shokin aiheuttama monielinten vajaatoiminta on yleisin kuolinsyy teho-osastolla (31,32). Sepsiksen ilmaantuvuus on lisääntynyt viime vuosina, ja tämän suuntauksen odotetaan jatkuvan osittain väestön ikääntymisen ja osittain kaikenlaisille (opportunistisille) infektioille erittäin alttiiden immuunipuutteisten potilaiden lisääntymisen vuoksi.

Early Goal Directed Therapy (EGDT)

Antibioottien tulo oli suuri edistysaskel sepsiksen hoidossa, mikä vähensi kuolleisuutta noin 25 prosenttia (33,34). On huomionarvoista, että seuraavina vuosikymmeninä sepsiksen hoidossa edistyttiin vain vähän, kunnes otettiin käyttöön "Varhainen tavoitteellinen hoito (EGDT). Riversin ja kollegoiden tutkimus (4) osoittaa, että käyttämällä EGDT:tä ensimmäisten kuuden tunnin aikana sepsiksen havaitsemisen jälkeen saavutetaan lähes 16 %:n absoluuttinen kuolleisuuden väheneminen. Tämä EGDT koostuu useista interventioista, joiden tarkoituksena on optimoida hemodynamiikka mahdollisimman nopeasti valtimo-/laskimopaineen ja happisaturaation tiukan seurannan avulla. Hoidon kulmakiviä ovat aggressiivinen nesteen elvytys, vasopressorien antaminen, suojaava ventilaatio ja laajakirjoisten antibioottien antaminen. Useat suuret kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet EGDT:n arvon ja joskus jopa enemmän kuolleisuutta (35-38).

Selviytymissepsis-kampanja Sepsiksen oikea-aikainen tunnistaminen ja nopea hoito näyttää ratkaisevan tärkeältä, mutta sepsiksen tunnistaminen on edelleen haaste: oireet ovat usein epäspesifisiä ja myös monet muut sairaudet voivat sopia. Siksi "Surviving Sepsis Campaign" (SSC) käynnistettiin vuonna 2003 (13), jonka tavoitteena on lisätä tietoisuutta sepsisestä, jotta sepsis voidaan tunnistaa ja hoitaa paremmin ennusteen parantamiseksi. Tämän kampanjan kautta kehitettiin direktiivi, johon sisällytettiin jonkin verran muunneltu muoto EGDT:stä. Tässä direktiivissä todetaan myös, että laajakirjoiset antibiootit tulee antaa mahdollisimman pian, mieluiten tunnin sisällä ensiapuun saapumisesta.

Huolimatta viime vuosien laajasta huomiosta (suuret VMS-kampanjat) antibioottien antoon kuluvan ajan lyhentämiseen (ns. "neulaan alkamisaika"), antibioottihoidon aloitus viivästyy edelleen ensiapuosastolla (ED). ) (6-7). ED-laitteet eivät vieläkään toimi optimaalisesti, ja odotusajat ovat joskus yli 6 tuntia. Tämä on myös raportin johtopäätös: "Haastige spoed niet overal goed" vuodelta 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). Tässä Hollannin ensiapupotilaat kuvataan ensiavun heikoimmaksi lenkkiksi, ja lisäksi tämän raportin mukaan ensiapuosaston hoidon laadussa edistyttiin vain vähän vuosina 1994–2004. Monien ponnistelujen ja suositusten jälkeen edistystä on tapahtunut viime vuosina, mutta ei riittävästi (katso raportti "Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp"). Tutkimuksemme pystyy siten osaltaan parantamaan sekä sairaalan sisäistä että esisairaalaa akuuttihoitoketjua. Sen lisäksi, että säästämme kallista aikaa matkalta sairaalaan saapumiseen asti, selviämme myös (mahdollisista) päivystysviivästyksistä aloittamalla hoidon ambulanssissa. Viiveet, jotka voivat olla yhdestä jopa kuuteen tuntiin.

Miksi antibiootit pitäisi ottaa ajoissa? Ensimmäinen esittelytunti ensiapuun, joka tunnetaan myös nimellä "kultainen tunti", näyttää olevan kriittisin septisen potilaan hoidossa. Retrospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet, että nopea antibioottien antaminen voi tarkoittaa parempia mahdollisuuksia selviytyä sekä vähentää pysyvien fyysisten ongelmien mahdollisuutta. Lisäksi nopea puuttuminen voi lyhentää myös sairaalahoitoa ja jopa estää tehohoitoon pääsyn tarpeen (1-5). Päivittäisessä käytännössä SSC-direktiivien toimeenpano ei kuitenkaan aina ole helppoa, ja hoidon aloittamisen viivästymiseen voi olla useita syitä (6.15). Niin kutsuttu "neulan alkamisaika" voi olla jopa useita tunteja. Äskettäin VUMC:ssä tehty pilottitutkimus osoitti, että 25 % potilaista joutui odottamaan yli kolme tuntia päivystysosastolla ennen kuin hoito aloitettiin antibioottihoidolla (16). Yliopistomme pilottitutkimuksen lisäksi myös Kumarin ja kollegoiden suorittamassa retrospektiivisessä tutkimuksessa vain 32,5 % potilaista sai ensimmäisen lahjan kolmen ensimmäisen tunnin aikana (6) Kaikki antibioottien annon viivästykset lisäävät kuolleisuus lähes 8 prosenttia tunnissa!(6).

Mitä myöhemmin hoito aloitetaan, sitä suurempi on monielinten vajaatoiminnan mahdollisuus. Korkeamman kuolleisuuden lisäksi monielinten vajaatoiminta korreloi suoraan komplikaatioiden lisääntymiseen, pidempään sairaalahoitoon ja kalliiden terveydenhuoltopalvelujen lisääntyneeseen käyttöön (10). Siksi on luultavasti tärkeää, että neulan alkamisaika on mahdollisimman lyhyt.

Lisäksi sepsis voi pitkällä aikavälillä aiheuttaa paljon vahinkoa (17-20). Potilaat, jotka selviävät sepsisestä, kärsivät usein kuukausien ajan komplikaatioista, joita syntyy pitkäaikaisen tehohoidon sairaalahoidon aikana tai sen jälkeen (esim. kriittinen sairaus neuropatia, puhe- tai nielemisongelmat pitkittyneestä ventilaatiosta). Elämänlaatu voi myös heikentyä jyrkästi sepsiksen kokemisen jälkeen (18).

Tärkeä huomioitava seikka on, että kaikki tutkimukset, joissa todetaan, että varhainen antibioottien antaminen liittyy parantuneeseen eloonjäämiseen, olivat retrospektiivisiä ja kontrolloimattomia tutkimuksia, jotka tekivät valintaharhan esiintymisen todennäköiseksi. Yksi syy siihen, miksi lääkärit eivät ehkä ole kovin innokkaita aloittamaan antibioottien käytön aikaisessa vaiheessa (ennen lopullisen diagnoosin tekemistä), voi olla se, että he pitävät nykyistä näyttöä riittämättömänä ja puutteellisena. Antibioottien annon optimaalisen ajoituksen selvittämiseksi päivystyspoliklinikalla tulisi tehdä prospektiivisia satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia. Saattaa kuitenkin olla epäeettistä satunnaistaa potilaat ja viivyttää antibioottihoidon aloittamista ensiapupisteessä. Vaihtoehtoinen ja ehkä parempi vaihtoehto on suorittaa prospektiivinen satunnaistettu koe sairaalaa edeltävässä tilassa eli ambulanssissa. Nykykäytännössä antibioottihoidon aloitus alkaa päivystyspoliklinikalla (ED) eikä ambulansseista. Sairaalaa edeltävä antibioottien antaminen voi toisaalta olla ratkaisu hoidon viivästysten välttämiseksi ensiapupisteessä ja toisaalta tapa suorittaa lopulta satunnaistettu koe, jossa tutkitaan neulan alkamisen vaikutusta kliinisiin päätepisteisiin, kuten parantuneeseen eloonjäämiseen. , lyhyempi sairaalahoito ja parempi elämänlaatu.

Sairaalahoitoa edeltävä hoito, jopa sepsiksen aikana? Ambulanssihenkilöstö on jo edistänyt merkittävästi akuutin sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen ja multippelitraumapotilaiden hoitoa (42, 43). Potilaat, joilla on vaikea sepsis tai septinen sokki, voivat myös hyötyä varhaisesta esisairaalahoidosta (44). Sairaalaa edeltävä hoito on ensihoitoa, jonka ambulanssihenkilöstö antaa saavuttuaan potilaan luo. Koska aika on ratkaisevassa roolissa sepsiksen hoidossa, ambulanssihenkilöstön varhainen tunnistaminen ja hoidon aloittaminen voi auttaa vähentämään kuolleisuutta. Sairaalahoitoa edeltävä hoito liittyy lyhyempään EGDT:n ja antibioottihoidon aloitusaikaan sairaalassa (44-47). Lisäksi näyttää siltä, ​​​​että tämä sairaalahoitoa edeltävä hoito johtaa optimaalisen verenpaineen ja happisaturaation nopeampaan saavuttamiseen. Siksi voidaan odottaa, että antamalla laajakirjoisia antibiootteja ambulanssissa sepsiksen selviytymistä voidaan parantaa vähentämällä huomattavasti tarvittavien antibioottien antamiseen kuluvaa aikaa.

Toistaiseksi ei ole tehty satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia antibioottien vaikutuksesta ennen sairaalahoitoa aikuisilla. Aivokalvontulehdusta sairastavilla lapsilla on tehty joitain kontrolloimattomia tutkimuksia. Strangin ja Cartwrightin tutkimuksissa (50, 51) havaitaan selkeä myönteinen vaikutus eloonjäämiseen sen jälkeen, kun yleislääkärit ovat antaneet antibiootteja ennen sairaalaa. Hamden ja Sorensen (52,53) päinvastoin osoittivat, että antibioottien antaminen ennen sairaalaa liittyi huonompiin tuloksiin. Mahdollinen selitys näille erilaisille tuloksille on se, että esiintyi vahva valintaharha. Sairaalaa edeltävässä antibioottihoidossa oleva lapsiryhmä voi olla kriittisemmässä sairausvaiheessa.

Lopullinen vastaus kysymykseen, onko antibioottien antaminen ennen sairaalaa tehokasta, voidaan saada vain tulevassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. Tässä tutkimusmuodossa valintaharha voidaan välttää.

Sepsiksen tunnistaminen on kuitenkin vaikeaa, Suffoletto ym. tutkivat kuinka tarkasti ambulanssihenkilöstö Pennsylvaniassa pystyi tunnistamaan vakavan infektion, negatiivinen ennustearvo oli 93%. Sitä vastoin 69 % potilaista, joilla oli vakava infektio, jäi väliin (8). Maastrichtissa tehty pilottitutkimus osoitti (54), että tämä tilanne voidaan todennäköisesti ekstrapoloida myös Alankomaihin: suurta osaa septistä sokkia sairastavista potilaista ei itse asiassa tunnistettu sellaisiksi ja kuljetettiin B-ajelulla (low priority ride). . Tietojen siirto on tällöin usein epätäydellistä tai epätäydellistä (yleislääkäriltä ambulanssihenkilökunnalle/sairaalaan tai ambulanssista ensiapuun), mikä aiheuttaa huomattavia viivästyksiä hoidon aloittamisessa. Siksi kouluttamalla ambulanssihenkilöstöä ja saamalla heidät riittävän hyvin sepsiksen tunnistamiseen ja tiedonvälityksen parantamiseen voidaan saada paljon.

Tutkimuskonsortio

Joidenkin suurten hollantilaisten lääketieteellisten keskusten ja ambulanssipalvelujen intensiivisen yhteistyön ansiosta on perustettu tutkimuskonsortio käynnistämään valtakunnallinen hanke satunnaistetun monikeskustutkimuksen muodossa: PHANTASi-tutkimus (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi) Tällä konsortiolla on yhteinen tavoite, nimittäin arvioida antibioottien varhaisen annon vaikutusta potilailla, joilla epäillään sepsistä sairaalaa edeltävässä tilanteessa verrattuna tavanomaiseen hoitoon. Hypoteesimme tässä tutkimuksessa on, että antibioottien antaminen ennen sairaalaa lyhentää merkittävästi antibioottien antamiseen kuluvaa aikaa, mikä johtaa myöhemmin eloonjäämisen paranemiseen. Lisäksi sairaalahoitoa edeltävä antibioottien antaminen lyhentää sairaalassaoloaikaa, millä on samalla suotuisa vaikutus kustannuksiin ja elämänlaatuun (QoL).

Tämän projektin merkitys Sepsis on suuri maailmanlaajuinen terveysongelma, jonka ilmaantuvuus lisääntyy ja kuolleisuus on korkea. Vaikka viime vuosikymmeninä moderni lääketiede on kehittynyt jatkuvasti ja sairauksien, kuten sydämen vajaatoiminnan ja syövän, hoito ja hoito ovat parantuneet huomattavasti, sepsiksen hoito on edelleen korkea kuolleisuusongelma. Antibioottien varhainen antaminen kriittisesti sairaille potilaille, joilla on sepsis, voi mahdollisesti muuttaa tilanteen. Ei ole selvää, mikä olisi paras antoajankohta, koska kuinka aikaisin on aikaista? Lisäksi käytännössä usein käy niin, että aikarajoja ei valvota tai niitä ei valvota tarpeeksi tarkasti, mikä lisää kuolemanriskiä.

Lisäksi akuutisti sairaan potilaan hoito vaatii tiimityötä ja optimaalisesti toimivaa akuuttihoitoketjua. Tämän hankkeen avulla on mahdollista tutkia, johtaako sairaalaa edeltävä antibioottihoito parempiin tuloksiin tämän luokan vakavasti sairaille ja haavoittuville potilaille.

VIITTEET

1. van Gestel et ai. Vaikean sepsiksen esiintyvyys ja ilmaantuvuus Hollannin teho-osastoilla. Critical Care elokuu 2004, osa 8, nro 4
2. Roedig A (RIVM). Ziekenhuisopnamen sepsis en pyemie 2001-2004. Julkaisussa: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM
3. J. Bakker et al Sepsis, een gecompliceerd syndroom met belangrijke medische en maatschappelijke consequentiesNedTijdschrGeneeskd. 2004; 148:975-8
4. Rivers E, et ai. Varhainen tavoitteellinen hoito vaikean sepsiksen ja septisen shokin hoidossa. NEJM. 2001; 345(19):1368-77.
5. Gaieski et ai. Antibioottien käyttöön kuluvan ajan vaikutus eloonjäämiseen potilailla, joilla on vaikea sepsis tai septinen shokki, joille päivystysosastolla aloitettiin varhainen tavoitteellinen hoito. Crit Care Med. 2010 huhtikuu;38(4):1045-53.
6. Kumar et ai. Hypotension kesto ennen tehokkaan antimikrobisen hoidon aloittamista on ratkaiseva selviytymistekijä ihmisen septisessä sokissa. Crit Care Med. 2006;34(6):1593
7. Vegting et ai. Akateemisen päivystyksen valmistumisaikojen analysointi: hoidon koordinointi on heikoin lenkki. Alankomaiden lääketieteellinen lehti. 2011 syyskuu; 69(9):392-398
8. Angus DC, et ai. Vakavan sepsiksen epidemiologia Yhdysvalloissa: ilmaantuvuuden, lopputuloksen ja siihen liittyvien hoitokustannusten analyysi. Crit Care Med 2001;29(7)1303
9. Martin GS, et ai. Sepsiksen epidemiologia Yhdysvalloissa vuosina 1979–2000. NEJM. 2003;348:1546-54.
10. Vincent JL, sarja Sepsiksen esiintyminen akuutisti sairaiden potilaiden tutkijoilla. Sepsis Euroopan tehohoitoyksiköissä: SOAP-tutkimuksen tulokset. Crit Care Med. 2006 helmikuu;34(2):344-53.
11. Kumar G et ai. Vakavan sepsiksen valtakunnalliset suuntaukset 2000-luvulla (2000-2007). Rinta, 2011. 140(5): s. 1223
12. http://www.vmszorg.nl/10-Themas/Sepsis
13. Dellinger RP, et ai. Surviving Sepsis Campaign: Kansainväliset ohjeet vakavan sepsiksen ja septisen shokin hallintaan: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296-327.
14. Tromp et ai. Selviytyneen sepsis-kampanjan täytäntöönpanon vaikutukset Alankomaissa
15. O'Neill et ai. Varhainen tavoitteellinen hoito (EGDT (vakava sepsis/septinen sokki): mitkä hoidon osat on vaikeampi toteuttaa paikallisella ensiapuosastolla?. The Journal of Emergency Med.Vol 42, No5
16. Wetenschappelijk-vaihe: S.B van der Meer, P.W.B. Nanayakkara, E.Schrijver Sepsis- tai septinen sokkipotilaiden diagnostiikka päivystyspoliklinikalla: Antibioottien oikea-aikaisen annon viivästymiseen vaikuttavat tekijät. Ensiavun ja sisätautien osastot, VU University Medical Center Amsterdam, Alankomaat
17. Lazosky et ai. Elämänlaatu septisen sairauden jälkeen. Journal of Critical Care (2010) 25 406-412
18. Hofhuis et ai. Vaikean sepsiksen vaikutus terveyteen liittyvään elämänlaatuun: Pitkäaikainen seurantatutkimus. Osa 107. nro 6. joulukuuta 2008
19. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, et ai.: Pitkäaikainen kognitiivinen heikentyminen ja toiminnallinen vamma vakavasta sepsisestä selviytyneiden keskuudessa. JAMA, 304: 1787-1794, 2010.
20. Oeyen et ai. Elämänlaatu tehohoidon jälkeen: systemaattinen katsaus kirjallisuuteen. Crit Care Med 2010, osa 38. Ei 12
21. Siddiqui S, Razzak J. Varhainen vs. myöhäinen pre-intensiivihoitoyksikön vastaanotto laajakirjoiset antibiootit vakavaan sepsikseen aikuisilla. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 10.
22. http://acuteinterne.medconinternational.com
23. Yeh RW et al Akuutin sydäninfarktin ilmaantuvuuden ja tulosten väestötrendit. N Engl J Med, 2010. 362(23): s. 2155-65.
24. Feigin et ai.; Maailmanlaajuinen aivohalvauksen ilmaantuvuus ja varhainen kuolemantapaus raportoitu 56 väestöpohjaisessa tutkimuksessa: systemaattinen katsaus.
25. Ron Daniels, Selviytyminen ensimmäisistä tunneista sepsiksessä: perusasiat oikein (intensivistin näkökulma) J Antimicrob Chemother 2011; 66 Liite 2: ii11-ii23
26. http://world-sepsis-day.org
27. Rattray JE, Johnston M, Wildsmith JA. Tehohoidon emotionaalisten tulosten ennustajat. Anesthesia 2005;60:1085-92.
28. Hall MJ et al, Sepsiksen tai sepsiksen sairaalahoito: Haaste potilaille ja sairaaloille. NCHS:n tiedote, nro 62, Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 2011
29. Levy M et ai. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31(4):1250-56
30. Bone RC. Sepsiksen ja elinten vajaatoiminnan määritelmät ja ohjeet innovatiivisten hoitojen käyttöön sepsiksessä. Chest 1992; 101:1644.
31. Balk RA. Useiden elinten toimintahäiriön tai vajaatoiminnan patogeneesi ja hoito vaikeassa sepsiksessä ja septisessä sokissa. Crit Care Clin. 2000;16:337-52, vii.
32. Mayr VD et ai. Kriittisesti sairaiden potilaiden kuolemansyyt ja lopputulokseen vaikuttavat tekijät .Crit Care. 2006;10(6):R154
33. Anand Kumar, Antimikrobisen hoidon optimointi sepsiksessä ja septisessä sokissa. Crit Care Clin 25 (2009) 733-751.
34. Hemminki E, Paakkulainen A. Antibioottien vaikutus tartuntatautikuolleisuuteen Ruotsissa ja Suomessa. Am J Public Health 1976;66:1180-4.
35. Sivayoham et ai. Vaikean sepsiksen ja septisen shokin varhaisen tavoitteellisen hoidon tulokset: 4 vuoden havaintokohorttitutkimus. EJEM 2012, osa 19, nro 4
36. Rivers et al, Varhaiset interventiot vakavaan sepsikseen ja septiseen sokkiin: katsaus todisteisiin vuosikymmentä myöhemmin. Minerva Anestiol.2012; 78:712-2
37. Shapiro et ai. Sepsisprotokollan suunnitelma. Acad Emerg Med huhtikuu 2005, osa 12, Nro 4
38. Jones AE et ai. Kvantitatiivisen elvytysstrategian vaikutus kuolleisuuteen sepsispotilailla: meta-analyysi. Crit Care Med 2008; 36: 2734-2739
39. hutchison
40. Barlow et ai. Ovelta antibioottiajan lyhentäminen yhteisössä hankitussa keuhkokuumeessa: kontrolloitu ennen ja jälkeen arvioinnin ja kustannustehokkuusanalyysin. Rintakehä. 2007; (62 (1): 67-74
41. vanTuijn et ai. Antibioottien antamisen alkamisajan lyhentäminen potilailla, joilla on vakava infektio: räätälöity interventioprojekti.Neth. Journal of Medicine, maaliskuu 2010, osa 68, nro 3
42. Ghosh ja Pepe, 2009 Tehohoidon kaskadi: järjestelmällinen lähestymistapa. Nykyinen mielipide julkaisussa Critical Care, 15:279-283
43. Robson et al 2009 Sepsis: tarve sairaalahoitoon?. Emerg Med J, 26:535-538
44. Seymour ym., 2011. Sepsiksen ymmärtäminen ensiapupalvelujen keskuudessa: kyselytutkimus. The Journal of Emergency Medicine, 1-12
45. Studnek ym., 2012. Ensiapupalvelujen vaikutus vakavan sepsiksen ED-hoitoon. The American Journal of Emergency Medicine, 30: 51-56
46. Band et al, 2011. Ensiapupalvelun saapuminen lyhentää hoitoon kuluvaa aikaa potilailla, joilla on vaikea sepsis tai septinen shokki. Academic Emergency Medicine, 18:934-940
47. Seymour et al, Sairaalan ulkopuolinen neste vaikeassa sepsiksessä: vaikutus varhaiseen elvytykseen ensiapuosastolla. 2010. Prehospital Emergency Care, 14:145-152
48. Proulx et ai. Antibioottien annon viivästyminen liittyy aikuisten akuuttiin bakteeriperäiseen aivokalvontulehdukseen. Q J Med 2005; 98:291-298
49. Miner et ai. Esittely, antibioottien käyttöaika ja bakteeriperäistä aivokalvontulehdusta sairastavien potilaiden kuolleisuus kaupunkien piirikunnan terveyskeskuksessa. J, Emergency Med. Osa 21. No4, s. 387-392, 2001
50. Cartwright K, Strang J, Gossain S, Begg N. Meningokokkitaudin varhainen hoito. BMJ 1992; 305(6856):774.
51. Strang JR, Pugh EJ. Meningokokki-infektiot: vähentää tapausten kuolleisuutta antamalla penisilliiniä ennen sairaalaan ottamista. BMJ 1992;305:141-3. (18. heinäkuuta.)
52. Sorensen HT, Nielsen GL, Schonheyder HC, Steffensen FH, Hansen I, Sabroe S et ai. Meningokokkitaudin sairaalaa edeltävän antibioottihoidon tulos. J Clin Epidemiol 1998; 51(9):717-721.
53. Harnden A, Ninis N, Thompson M, Perera R, Levin M, Mant D et ai. Parenteraalinen penisilliini lapsille, joilla on meningokokkitauti ennen sairaalahoitoa: tapauskontrollitutkimus. BMJ 2006; 332(7553):1295-1298
54. Groenewoudt M, Roest AA, Leijten FM, Stassen PM ; .Eur J Emerg Med. 6.11.2013