Przedszpitalne badanie antybiotyków przeciwko sepsie (PHANTASi)

Wprowadzenie Sepsa jest jedną z najczęstszych i najbardziej zagrażających życiu chorób na świecie, powodującą więcej zgonów niż AIDS, rak piersi i rak prostaty razem wzięte (8-10). Pomimo faktu, że śmiertelność z powodu sepsy jest dziesięciokrotnie wyższa niż zawału mięśnia sercowego i pięciokrotnie wyższa niż udaru mózgu, stosunkowo mało uwagi poświęca się sepsie (23-25). W ostatnich latach opracowano skuteczne ścieżki zarządzania opieką kliniczną nad pacjentami po zawale mięśnia sercowego, udarze lub urazie. Mimo że w literaturze naukowej istnieją mocne dowody na poparcie potrzeby szeregu działań zależnych od czasu, w przypadku sepsy nadal tak nie jest.

W dniu 13 września 2012 r. zorganizowano pierwszy „Światowy Dzień Sepsy”, którego głównym celem było „zwiększenie świadomości na temat sepsy jako stanu potencjalnie śmiertelnego, który należy traktować jako nagły przypadek medyczny” (26). Szybkie rozpoznanie i leczenie są niezwykle ważne dla poprawy przeżycia, podczas gdy pacjenci, którzy przeżyli sepsę, mogą nadal cierpieć z powodu objawów fizycznych lub psychicznych. Prawdopodobieństwo i ciężkość tych powikłań zależy od wielu czynników, w tym ciężkości sepsy oraz długości pobytu w szpitalu i na OIOM-ie.

Definicja Sepsę definiuje się jako udowodnioną lub mocno podejrzewaną infekcję związaną z „zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej” (SIRS) (29,30). SIRS istnieje, jeśli spełnione są co najmniej dwa z czterech kryteriów: nieprawidłowa temperatura ciała, przyspieszona częstość akcji serca (ponad 90 uderzeń na minutę), zwiększona częstość oddechów (ponad 20 na minutę) i nieprawidłowa liczba białych krwinek (WBC). Istnieją różne stopnie sepsy w zależności od ciężkości. Sepsa może rozwinąć się w ciężką sepsę lub wstrząs septyczny, jeśli leczenie nie zostanie rozpoczęte na czas. Ciężką sepsę definiuje się jako posocznicę z niewydolnością jednego lub więcej narządów i wstrząsem septycznym oraz ciężką posocznicę z utrzymującym się niskim ciśnieniem krwi pomimo odpowiedniej resuscytacji. W szczególności niewydolność narządów i wstrząs powodują wysoką śmiertelność.

W Holandii ponad 10 000 pacjentów z sepsą jest przyjmowanych rocznie do szpitala, a średnia długość pobytu (LOS) wynosi 15 dni. Koszty leczenia wynoszą około 20 000 USD na osobę, całkowity koszt ciężkiej sepsy w Holandii szacuje się na prawie 170 milionów rocznie (1-3).

Śmiertelność może być bardzo wysoka, jeśli posocznica nie zostanie na czas lub odpowiednio wyleczona, zwłaszcza wśród wrażliwej populacji w podeszłym wieku. Wskaźniki śmiertelności wahają się od 20 do 60 procent, w zależności od wieku i innych chorób podstawowych, takich jak cukrzyca i rak. Nawet w VUmc śmiertelność sięga prawie 40%. Niewydolność wielonarządowa spowodowana sepsą i wstrząsem septycznym jest główną przyczyną zgonów na OIT (31,32). Częstość występowania sepsy wzrosła w ostatnich latach i oczekuje się, że tendencja ta będzie się utrzymywać, częściowo z powodu starzenia się społeczeństwa, a częściowo z powodu rosnącej liczby pacjentów z obniżoną odpornością, którzy są bardzo podatni na wszelkiego rodzaju (oportunistyczne) infekcje.

Wczesna terapia ukierunkowana na cel (EGDT)

Pojawienie się antybiotyków było dużym krokiem naprzód w leczeniu sepsy, powodując spadek śmiertelności o około 25 procent (33,34). Warto zauważyć, że w następnych dziesięcioleciach dokonano bardzo niewielkiego postępu w leczeniu sepsy, aż do wprowadzenia „wczesnej terapii ukierunkowanej na cel (EGDT). Badanie przeprowadzone przez Riversa i wsp. (4) pokazuje, że zastosowanie EGDT w ciągu pierwszych sześciu godzin po wykryciu sepsy pozwala osiągnąć bezwzględną redukcję śmiertelności o prawie 16%. Ten EGDT składa się z szeregu interwencji, których celem jest jak najszybsza optymalizacja hemodynamiki poprzez ścisłe monitorowanie ciśnienia tętniczego/żylnego i nasycenia tlenem. Podstawą tego leczenia jest agresywna resuscytacja płynowa, podawanie leków wazopresyjnych, wentylacja ochronna i podawanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. Kilka dużych badań klinicznych potwierdziło wartość EGDT z czasem nawet większą redukcją śmiertelności (35-38).

Kampania Survival Sepsis Terminowe rozpoznanie i szybkie leczenie sepsy wydaje się kluczowe, ale rozpoznanie sepsy nadal pozostaje wyzwaniem: objawy są często niespecyficzne i różne inne choroby mogą również pasować. Dlatego w 2003 r. rozpoczęto kampanię „Surviving Sepsis Campaign” (SSC) (13), której celem było zwiększenie świadomości na temat sepsy w celu lepszego rozpoznania i leczenia sepsy w celu poprawy rokowania. Dzięki tej kampanii opracowano dyrektywę, do której włączono nieco zmodyfikowaną formę EGDT. Dyrektywa ta stanowi również, że antybiotyki o szerokim spektrum działania należy podać jak najszybciej, najlepiej w ciągu godziny od przybycia na izbę przyjęć.

Pomimo dużej uwagi w ostatnich latach (główne kampanie VMS) skracaniu czasu podawania antybiotyków (tzw. ) (6-7). Urządzenia ED nadal nie działają optymalnie, a czas oczekiwania czasami przekracza 6 godzin. Taka jest też konkluzja raportu: „Haastige spoed niet overal goed” z 2004 r. (Inspectie der Volksgezondheid). Tutaj SOR w Holandii są opisane jako najsłabsze ogniwo w nagłych wypadkach, a ponadto według tego raportu, niewielki postęp w jakości opieki na oddziale ratunkowym został dokonany w latach 1994-2004. Po wielu wysiłkach i zaleceniach w ciągu ostatnich kilku lat poczyniono postępy, ale niewystarczające (patrz raport „Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp”). Nasze badanie będzie zatem w stanie przyczynić się do poprawy zarówno wewnątrzszpitalnego, jak i przedszpitalnego łańcucha opieki doraźnej. Nie tylko zaoszczędzimy kosztowny czas w podróży do szpitala, ale także pokonamy (potencjalne) opóźnienia na oddziale ratunkowym, rozpoczynając terapię w karetce. Opóźnienia, które mogą wynieść od jednej do nawet sześciu godzin.

Dlaczego należy wcześnie podawać antybiotyki? Pierwsza godzina zgłoszenia na izbie przyjęć, zwana też „złotą godziną”, wydaje się być najbardziej krytyczna w leczeniu pacjenta z sepsą. Badania retrospektywne wykazały, że szybkie podanie antybiotyku może oznaczać większe szanse na przeżycie, a także zmniejszenie szans na trwałe problemy fizyczne. Co więcej, szybka interwencja może skrócić pobyt w szpitalu, a nawet zapobiec konieczności przyjęcia na OIT (1-5). Jednak w codziennej praktyce wdrożenie dyrektyw SSC nie zawsze jest łatwe, a przyczyn opóźnienia rozpoczęcia leczenia może być kilka (6.15). Tak zwany „czas początku igły” może trwać nawet kilka godzin. Niedawne badanie pilotażowe w VUMC wykazało, że 25% pacjentów musiało czekać dłużej niż trzy godziny na oddziale ratunkowym, zanim rozpoczęto leczenie antybiotykoterapią (16). Nie tylko w badaniu pilotażowym naszej uczelni, ale także w badaniu retrospektywnym przeprowadzonym przez Kumara i współpracowników tylko 32,5% pacjentów otrzymało pierwszy prezent w ciągu pierwszych 3 godzin (6) Każde opóźnienie w podaniu antybiotyków powoduje wzrost śmiertelność na poziomie prawie 8 procent na godzinę!(6).

Im później rozpocznie się leczenie, tym większe jest ryzyko wystąpienia niewydolności wielonarządowej. Oprócz wyższej śmiertelności, niewydolność wielonarządowa jest bezpośrednio skorelowana z większą liczbą powikłań, dłuższym pobytem w szpitalu i częstszym korzystaniem z kosztownych placówek opieki zdrowotnej (10). Dlatego prawdopodobnie ważne jest, aby czas początku igły był jak najkrótszy.

Ponadto w dłuższej perspektywie sepsa może spowodować wiele szkód (17-20). Pacjenci, którzy przeżyli sepsę, często przez wiele miesięcy cierpią z powodu powikłań, które pojawiają się podczas lub po dłuższej hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii (np. neuropatia w stanie krytycznym, problemy z mową lub połykaniem przez przedłużoną wentylację). Jakość życia może również ulec gwałtownemu pogorszeniu po wystąpieniu sepsy (18).

Należy zauważyć, że wszystkie badania, w których stwierdzono, że wczesne podanie antybiotyku wiąże się z poprawą przeżywalności, były badaniami retrospektywnymi i niekontrolowanymi, co czyni prawdopodobnym wystąpienie błędu selekcji. Jednym z powodów, dla których lekarze mogą nie być zbyt chętni do wczesnego rozpoczynania antybiotykoterapii (przed postawieniem ostatecznej diagnozy), może być fakt, że uważają obecne dowody za niewystarczające i niekompletne. W celu ustalenia optymalnego czasu podania antybiotyku należy przeprowadzić na oddziale ratunkowym prospektywne badania z randomizacją. Jednak randomizacja pacjentów i opóźnianie rozpoczęcia antybiotykoterapii na SOR może być nieetyczne. Alternatywą i być może lepszą opcją jest przeprowadzenie prospektywnego badania z randomizacją w warunkach przedszpitalnych, czyli w karetkach. W obecnej praktyce rozpoczęcie antybiotykoterapii rozpoczyna się na oddziale ratunkowym (SOR), a nie w karetkach. Przedszpitalne podawanie antybiotyków może być z jednej strony sposobem na uniknięcie opóźnień w leczeniu na SOR, a z drugiej sposobem na ostateczne przeprowadzenie randomizowanej próby zbadania wpływu czasu rozpoczęcia leczenia na kliniczne punkty końcowe, takie jak poprawa przeżywalności , krótszy pobyt w szpitalu i lepsza jakość życia.

Opieka przedszpitalna, nawet w sepsie? Personel karetek wniósł już znaczący wkład w poprawę opieki nad pacjentami z ostrym zespołem wieńcowym, udarem mózgu i urazami wielonarządowymi (42, 43). Pacjenci z ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym również mogą skorzystać z wczesnej opieki przedszpitalnej (44). Opieka przedszpitalna to wstępna opieka medyczna, której udziela personel karetki po dotarciu do pacjenta. Ponieważ czas odgrywa kluczową rolę w leczeniu sepsy, wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia przez personel karetki pogotowia może przyczynić się do zmniejszenia śmiertelności. Zapewnienie opieki przedszpitalnej wiąże się z krótszym czasem rozpoczęcia EGDT i antybiotykoterapii w szpitalu (44-47). Ponadto wydaje się, że ta opieka przedszpitalna prowadzi do szybszego uzyskania optymalnego ciśnienia tętniczego i wysycenia krwi tlenem. Można zatem oczekiwać, że podawanie antybiotyków o szerokim spektrum działania w karetce pogotowia ratunkowego może poprawić przeżywalność sepsy poprzez znaczne skrócenie czasu podania niezbędnych antybiotyków.

Do tej pory nie przeprowadzono badań z randomizacją nad wpływem antybiotyków w warunkach przedszpitalnych na dorosłych. U dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych przeprowadzono pewne niekontrolowane badania. W badaniach Stranga i Cartwrighta (50,51) widać wyraźny korzystny wpływ na przeżycie po przedszpitalnym podaniu antybiotyków przez lekarzy pierwszego kontaktu. Przeciwnie, Hamden i Sorensen (52,53) wykazali, że podawanie antybiotyków w warunkach przedszpitalnych wiązało się z gorszymi wynikami. Możliwym wyjaśnieniem tych rozbieżnych wyników jest to, że wystąpił silny błąd selekcji. Grupa dzieci otrzymujących antybiotyki przedszpitalne może być w bardziej krytycznym stadium choroby.

Ostateczną odpowiedź na pytanie, czy podawanie antybiotyków w warunkach przedszpitalnych jest skuteczne, można uzyskać jedynie w prospektywnym badaniu z randomizacją. W tej formie wyboru badania można uniknąć stronniczości.

Jednak rozpoznanie sepsy jest trudne, Suffoletto i wsp. zbadali, jak dokładnie personel karetki pogotowia w Pensylwanii był w stanie rozpoznać poważną infekcję, ujemna wartość predykcyjna wyniosła 93%. Natomiast 69% pacjentów z ciężką infekcją zostało pominiętych (8). Badanie pilotażowe przeprowadzone w Maastricht wykazało (54), że tę sytuację można prawdopodobnie ekstrapolować również do Holandii: duża część pacjentów ze wstrząsem septycznym nie została w rzeczywistości rozpoznana i przewieziona transportem typu B (przejazd o niskim priorytecie). . Przekazywanie informacji jest przez to często niepełne lub nie do końca dokładne (od lekarza pierwszego kontaktu do personelu karetki/szpitala lub z karetki do SOR), co powoduje znaczne opóźnienia w rozpoczęciu leczenia. Dlatego wiele można zyskać, szkoląc personel karetki pogotowia i zdobywając wystarczające umiejętności w zakresie rozpoznawania sepsy i usprawniając przekazywanie informacji.

Konsorcjum Badawcze

Dzięki intensywnej współpracy kilku dużych holenderskich ośrodków medycznych i pogotowia ratunkowego powołano konsorcjum badawcze, które ma rozpocząć ogólnokrajowy projekt w postaci wieloośrodkowego badania z randomizacją: badanie PHANTASi (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi). Konsorcjum to ma wspólny cel, jakim jest ocena wpływu wczesnej antybiotykoterapii u pacjentów z podejrzeniem sepsy w warunkach przedszpitalnych w porównaniu z regularnym leczeniem. Nasza hipoteza w tym badaniu jest taka, że ​​podawanie antybiotyków w warunkach przedszpitalnych znacznie skróci czas podawania antybiotyków, co w konsekwencji doprowadzi do poprawy przeżywalności. Ponadto przedszpitalne podanie antybiotyków skraca pobyt w szpitalu, co jednocześnie korzystnie wpływa na koszty i jakość życia (QoL).

Znaczenie tego projektu Sepsa jest poważnym globalnym problemem zdrowotnym, charakteryzującym się rosnącą zapadalnością i wysoką śmiertelnością. Podczas gdy w ostatnich dziesięcioleciach współczesna medycyna stała się coraz bardziej wyrafinowana, a leczenie i opieka nad chorobami takimi jak niewydolność serca i nowotwory uległy znacznej poprawie, leczenie sepsy pozostaje problemem o wysokiej śmiertelności. Wczesne podanie antybiotyków krytycznie chorym pacjentom z sepsą mogłoby to zmienić. Nie jest jasne, jaki powinien być najlepszy czas podania, ponieważ jak wcześnie jest wcześnie? Ponadto w praktyce często zdarza się, że terminy nie są lub są niedostatecznie ściśle monitorowane, co zwiększa ryzyko śmierci.

Ponadto leczenie pacjenta w stanie ostrym wymaga pracy zespołowej i optymalnie funkcjonującego łańcucha pomocy doraźnej. Dzięki temu projektowi możliwe będzie zbadanie, czy antybiotykoterapia przedszpitalna prowadzi do lepszych wyników dla tej kategorii ciężko chorych i wrażliwych pacjentów.

BIBLIOGRAFIA

1. van Gestel i in. Częstość występowania i częstość występowania ciężkiej sepsy na holenderskich oddziałach intensywnej terapii. Critical Care sierpień 2004, tom 8 nr 4
2. Roedig A (RIVM). Ziekenhuisopnamen sepsis en pyemie 2001-2004. W: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM
3. J. Bakker, et al. Sepsis, een gecompliceerd syndroom met belangrijke medische en maatschappelijke consequentiesNedTijdschrGeneeskd. 2004;148:975-8
4. Rzeki E i in. Wczesna terapia ukierunkowana na cel w leczeniu ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego. NEJM. 2001; 345(19):1368-77.
5. Gaieski i in. Wpływ czasu do antybiotykoterapii na przeżycie u pacjentów z ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym, u których w oddziale ratunkowym rozpoczęto wczesną terapię ukierunkowaną na cel. Krytyczna opieka med. 2010 kwiecień;38(4):1045-53.
6. Kumar i in. Czas trwania niedociśnienia przed rozpoczęciem skutecznej terapii przeciwbakteryjnej jest kluczowym wyznacznikiem przeżycia we wstrząsie septycznym u ludzi. Krytyczna opieka med. 2006;34(6):1593
7. Vegting i in. Analiza czasu realizacji w akademickim oddziale ratunkowym: najsłabszym ogniwem jest koordynacja opieki. Holenderski Dziennik Medycyny. wrzesień 2011; 69(9):392-398
8. Angus DC i in. Epidemiologia ciężkiej sepsy w Stanach Zjednoczonych: analiza częstości występowania, wyników i związanych z nimi kosztów opieki. Crit Care Med 2001;29(7)1303
9. Martin GS i in. Epidemiologia sepsy w Stanach Zjednoczonych w latach 1979-2000.NEJM. 2003;348:1546-54.
10. Vincent JL, Set al. Występowanie sepsy u ciężko chorych pacjentów Badacze. Sepsa na europejskich oddziałach intensywnej terapii: wyniki badania SOAP.Crit Care Med. Luty 2006;34(2):344-53.
11. Kumar G i in. Ogólnopolskie trendy ciężkiej sepsy w XXI wieku (2000-2007). Klatka piersiowa, 2011. 140(5): str. 1223
12. http://www.vmszorg.nl/10-Themas/Sepsis
13. Dellinger RP i in. Surviving Sepsis Campaign: Międzynarodowe wytyczne dotyczące leczenia ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296-327.
14. Trompa i in. Efekty realizacji Kampanii ocalałych z sepsy w Holandii
15. O'Neill i in. Wczesna terapia ukierunkowana na cel (EGDT (w przypadku ciężkiej sepsy/wstrząsu septycznego: które elementy leczenia są trudniejsze do wdrożenia w lokalnym oddziale ratunkowym?). Czasopismo Emergency Med.Vol 42, nr 5
16. Etap Wetenschappelijk: S.B van der Meer, P.W.B. Nanayakkara, E.Schrijver Diagnostyka pacjentów z sepsą lub wstrząsem septycznym na SOR: Czynniki przyczyniające się do opóźnienia terminowego podania antybiotyków. Oddziały Medycyny Ratunkowej i Chorób Wewnętrznych, Centrum Medyczne Uniwersytetu VU w Amsterdamie, Holandia
17. Lazosky i in. Jakość życia po chorobie septycznej. Journal of Critical Care (2010) 25 406-412
18. Hofhuis i in. Wpływ ciężkiej sepsy na jakość życia związaną ze zdrowiem: długoterminowe badanie kontrolne. tom 107. Nr 6 grudnia 2008 r
19. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM i wsp.: Długotrwałe upośledzenie funkcji poznawczych i niepełnosprawność funkcjonalna wśród osób, które przeżyły ciężką sepsę. JAMA, 304: 1787-1794, 2010.
20. Oeyen i in. Jakość życia po intensywnej terapii: systematyczny przegląd literatury. Crit Care Med 2010 tom 38. nr 12
21. Siddiqui S, Razzak J. Wczesne i późne przyjęcie na oddział przedintensywnej terapii antybiotyki o szerokim spektrum działania w przypadku ciężkiej sepsy u dorosłych. Baza danych przeglądów systematycznych Cochrane 2010, wydanie 10.
22. http://acuteinterne.medconinternational.com
23. Yeh RW i wsp. Trendy populacyjne w częstości występowania i skutkach ostrego zawału mięśnia sercowego. N Engl J Med, 2010. 362(23): str. 2155-65.
24. Feigin i wsp.; Ogólnoświatowa częstość występowania udaru mózgu i wczesna śmiertelność przypadków zgłoszona w 56 badaniach populacyjnych: przegląd systematyczny.
25. Ron Daniels, Przetrwanie pierwszych godzin w sepsie: właściwe podstawy (perspektywa intensywisty) J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii11-ii23
26. http://world-sepsis-day.org
27. Rattray JE, Johnston M, Wildsmith JA. Predyktory emocjonalnych skutków intensywnej terapii. Znieczulenie 2005;60:1085-92.
28. Hall MJ i wsp., Opieka szpitalna z powodu posocznicy lub sepsy: wyzwanie dla pacjentów i szpitali. Zestawienie danych NCHS, nr 62, Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 2011
29. Levy M i in. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS Międzynarodowa Konferencja Definicji Sepsy. Crit Care Med 2003;31(4):1250-56
30. Kości RC. Definicje sepsy i niewydolności narządowej oraz wytyczne stosowania innowacyjnych terapii w sepsie. Klatka piersiowa 1992;101:1644.
31. Balk RA. Patogeneza i leczenie dysfunkcji lub niewydolności wielonarządowej w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym. Crit Care Clin. 2000;16:337-52, VII.
32. Mayr VD i in. Przyczyny zgonu i uwarunkowania rokowania u pacjentów w stanie krytycznym .Crit Care. 2006;10(6):R154
33. Anand Kumar, Optymalizacja terapii przeciwdrobnoustrojowej w sepsie i wstrząsie septycznym. Crit Care Clin 25 (2009) 733-751.
34. Hemminki E, Paakkulainen A. Wpływ antybiotyków na śmiertelność z powodu chorób zakaźnych w Szwecji i Finlandii. Am J. Zdrowie publiczne 1976;66:1180-4.
35. Sivayoham i in. Wyniki wdrożenia wczesnej terapii ukierunkowanej na cel w przypadku ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego: 4-letnie obserwacyjne badanie kohortowe. EJEM 2012, tom 19 nr 4
36. Rivers i wsp., Wczesne interwencje w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym: przegląd dowodów dziesięć lat później. Minerva Anestiol.2012; 78:712-2
37. Shapiro i in. Plan protokołu sepsy. Acad Emerg Med kwiecień 2005, tom 12, Nr 4
38. Jones AE i in. Wpływ ilościowej strategii resuscytacji na śmiertelność u pacjentów z sepsą: metaanaliza. Crit Care Med 2008; 36: 2734-2739
39. Hutchison
40. Barlow i in. Skrócenie czasu antybiotykoterapii w pozaszpitalnym zapaleniu płuc: kontrolowane przed i po ocenie oraz analizie opłacalności. Tułów. 2007; (62 (1): 67-74
41. vanTuijn i in. Skrócenie czasu rozpoczęcia podawania antybiotyków u pacjentów z ciężką infekcją: dostosowany projekt interwencji.Net. Journal of Medicine, marzec 2010, tom 68 nr 3
42. Ghosh i Pepe, 2009 Kaskada intensywnej opieki: podejście systemowe. Bieżąca opinia w Critical Care, 15:279-283
43. Robson i wsp. 2009 Sepsa: potrzeba interwencji przedszpitalnej? Emerg Med J, 26:535-538
44. Seymour i in., 2011. Zrozumienie sepsy wśród ratownictwa medycznego: badanie ankietowe. The Journal of Emergency Medicine, 1-12
45. Studnek i in., 2012. Wpływ ratownictwa medycznego na opiekę SOR w przypadku ciężkiej sepsy. The American Journal of Emergency Medicine, 30: 51-56
46. Zespół i in., 2011. Przybycie pogotowia ratunkowego skraca czas do punktów końcowych leczenia pacjentów z ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym. Akademicka medycyna ratunkowa, 18:934-940
47. Seymour i wsp. Płyn pozaszpitalny w ciężkiej sepsie: wpływ na wczesną resuscytację na oddziale ratunkowym. 2010. Opieka przedszpitalna w nagłych wypadkach, 14:145-152
48. Proulx i in. Opóźnienia w podaniu antybiotyków są związane ze śmiertelnością z powodu ostrego bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dorosłych. QJ Med 2005; 98:291-298
49. Górnik i in. Prezentacja, czas do antybiotykotyki i śmiertelność pacjentów z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych w miejskim powiatowym centrum medycznym. J z Emergency Med. tom 21. Nr 4, s. 387-392, 2001
50. Cartwright K, Strang J, Gossain S, Begg N. Wczesne leczenie choroby meningokokowej. BMJ 1992; 305(6856):774.
51. Strang JR, Pugh EJ. Zakażenia meningokokowe: zmniejszenie śmiertelności przypadków poprzez podanie penicyliny przed przyjęciem do szpitala. BMJ 1992;305:141-3. (18 lipca.)
52. Sorensen HT, Nielsen GL, Schonheyder HC, Steffensen FH, Hansen I, Sabroe S et al. Wyniki przedszpitalnej antybiotykoterapii choroby meningokokowej. J Clin Epidemiol 1998; 51(9):717-721.
53. Harnden A, Ninis N, Thompson M, Perera R, Levin M, Mant D i in. Penicylina pozajelitowa dla dzieci z chorobą meningokokową przed przyjęciem do szpitala: badanie kliniczno-kontrolne. BMJ 2006; 332(7553):1295-1298
54. Groenewoudt M, Roest AA, Leijten FM, Stassen PM; .Eur J Emerg Med. 6 listopada 2013 r