Forsøg med præhospital antibiotika mod sepsis (PHANTASi)

Introduktion Sepsis er en af ​​de mest almindelige og livstruende sygdomme i verden, der forårsager flere dødsfald end AIDS, brystkræft og prostatacancer tilsammen (8-10). På trods af at dødeligheden af ​​sepsis er ti gange højere end myokardieinfarkt og fem gange højere end slagtilfælde, er der relativt lidt opmærksomhed på sepsis (23-25). I de senere år er der udviklet succesrige behandlingsveje for klinisk pleje til patienter, der lider af et myokardieinfarkt, slagtilfælde eller et traume. Selvom der er stærke beviser i den videnskabelige litteratur for at understøtte behovet for en række tidsafhængige handlinger, er dette stadig ikke tilfældet for sepsis.

Den 13. september 2012 blev den første 'World Sepsis Day' afholdt med hovedformålet: 'at øge bevidstheden om sepsis som en potentielt dødelig tilstand, der bør betragtes som en medicinsk nødsituation' (26). Hurtig anerkendelse og behandling er ekstremt vigtigt for at forbedre overlevelsen, mens patienter, der overlever sepsis, stadig kan blive ved med at lide af fysiske eller psykiske symptomer. Sandsynligheden for og sværhedsgraden af ​​disse komplikationer afhænger af en række faktorer, herunder sværhedsgraden af ​​sepsis og varigheden af ​​opholdet på hospitalsophold og på intensivafdeling.

Definition Sepsis er defineret som en påvist eller stærkt mistænkt infektion, der er forbundet med et 'systemisk inflammatorisk responssyndrom' (SIRS) (29,30). SIRS eksisterer, hvis mindst to af de fire kriterier er opfyldt: unormal kropstemperatur, øget hjertefrekvens (over 90 slag i minuttet), øget respirationsfrekvens (mere end 20 pr. minut) og et unormalt antal hvide blodlegemer (WBC). Der er forskellige grader af sepsis på basis af sværhedsgrad. Sepsis kan udvikle sig til svær sepsis eller septisk shock, hvis behandlingen ikke påbegyndes rettidigt. Alvorlig sepsis er defineret som sepsis med svigt af et eller flere organsystemer og septisk shock og svær sepsis med vedvarende lavt blodtryk trods tilstrækkelig genoplivning. Især organsvigt og shock forårsager høj dødelighed.

I Holland bliver mere end 10.000 patienter med sepsis indlagt på et hospital årligt med en gennemsnitlig liggetid (LOS) på 15 dage. De medicinske omkostninger er ca. $ 20.000 pr. person, og de samlede omkostninger ved alvorlig sepsis i Holland anslås til næsten 170 millioner om året (1-3).

Dødeligheden kan være meget høj, hvis sepsis ikke er rettidig eller tilstrækkeligt behandlet, især blandt den sårbare ældre befolkning. Dødeligheden varierer fra 20 til 60 procent, afhængigt af alderen og andre underliggende sygdomme som diabetes og kræft. Selv i VUmc er dødeligheden næsten op til 40%. Multiorgansvigt på grund af sepsis og septisk shock er den hyppigste dødsårsag på intensivafdelingen (31,32). Forekomsten af ​​sepsis er steget i de senere år, og det forventes, at denne tendens vil fortsætte, dels på grund af den aldrende befolkning og dels på grund af et stigende antal immunsvækkede patienter, som er meget modtagelige for alle former for (opportunistiske) infektioner.

Tidlig målstyret terapi (EGDT)

Fremkomsten af ​​antibiotika var et stort skridt fremad i behandlingen af ​​sepsis, hvilket medførte et fald i dødeligheden med cirka 25 procent (33,34). Det er bemærkelsesværdigt, at der i årtierne herefter skete meget få fremskridt i behandlingen af ​​sepsis, indtil introduktionen af ​​'Early goal directed therapy' (EGDT). En undersøgelse foretaget af Rivers og kolleger (4) viser, at ved at anvende EGDT i løbet af de første seks timer efter påvisning af sepsis opnås en absolut dødelighedsreduktion på næsten 16 %. Denne EGDT består af en række interventioner, som har til formål at optimere hæmodynamikken så hurtigt som muligt ved hjælp af stram overvågning af arterielle/venetryk og iltmætning. Hjørnestenene i denne behandling omfatter aggressiv væskegenoplivning, administration af vasopressorer, beskyttelse af ventilation og administration af bredspektrede antibiotika. Adskillige store kliniske forsøg har bekræftet værdien af ​​EGDT med nogle gange endnu større dødelighedsreduktion (35-38).

Overlevelse Sepsis-kampagne Rettidig genkendelse og hurtig behandling af sepsis forekommer afgørende, men at erkende sepsis er stadig en udfordring: Symptomerne er ofte uspecifikke, og forskellige andre sygdomme kan også passe. Derfor blev "Surviving Sepsis Campaign" (SSC) lanceret i 2003 (13), med det formål at skabe opmærksomhed omkring sepsis for bedre genkendelse og behandling af sepsis for at forbedre prognosen. Gennem denne kampagne blev der udviklet et direktiv, hvori en noget modificeret form af EGDT blev indarbejdet. Dette direktiv fastslår også, at bredspektret antibiotika skal indgives hurtigst muligt, helst inden for en time efter ankomst til skadestuen.

På trods af omfattende opmærksomhed i de sidste par år (større kampagner af VMS) for at forkorte tiden til administration af antibiotika (den såkaldte "start til nåletid"), er der stadig forsinkelser i opstarten af ​​antibiotikabehandling i akutmodtagelsen (ED). ) (6-7). ED'er fungerer stadig ikke optimalt, med ventetider på nogle gange over 6 timer. Dette er også konklusionen i rapporten: 'Haastige spoed niet overal goed' fra 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). Heri beskrives ED'er i Holland som det svageste led i akutbehandlingen, og derudover ifølge denne rapport blev der gjort små fremskridt i kvaliteten af ​​plejen i akutmodtagelsen fra 1994 til 2004. Efter megen indsats og anbefalinger blev der gjort fremskridt i de sidste par år, men ikke tilstrækkeligt nok (se rapporten '' Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp' "). Vores undersøgelse vil derfor kunne bidrage til forbedring af både hospitals- og præhospital akut plejekæde. Ikke alene sparer vi dyr tid på turen, indtil vi når frem til hospitalet, men vi vil desuden også overvinde (potentielle) forsinkelser på skadestuen ved at starte terapi i ambulancen. Forsinkelser, der kan udgøre fra én til endda seks timer.

Hvorfor bør antibiotika gives tidligt? Den første time af præsentationen på skadestuen, også kendt som 'den gyldne time', ser ud til at være den mest kritiske i behandlingen af ​​en septisk patient. Retrospektive undersøgelser har vist, at hurtig antibiotikaadministration kan betyde bedre chance for overlevelse samt en reduktion af chancen for varige fysiske problemer. Desuden kan hurtig intervention også forkorte hospitalsophold og endda forhindre behovet for ICU-indlæggelse (1-5). I den daglige praksis er implementering af SSC-direktiverne dog ikke altid let, og der kan være flere grunde til at udskyde behandlingens start (6.15). Den såkaldte 'start til nåle-tid' kan være så høj som adskillige timer. En nylig pilotundersøgelse i VUMC viste, at 25 % af patienterne måtte vente længere end tre timer på skadestuen, før behandlingen blev påbegyndt med antibiotikabehandling (16). Ikke kun i pilotundersøgelsen af ​​vores universitet, men også i en retrospektiv undersøgelse udført af Kumar og kolleger modtog kun 32,5% af patienterne den første gave inden for de første 3 timer (6) Enhver forsinkelse i administrationen af ​​antibiotika forårsager en stigning i dødelighed med næsten 8 procent i timen!(6).

Jo senere behandlingen påbegyndes, jo større er chancen for multiorgansvigt. Udover højere dødelighed er multiorgansvigt direkte korreleret med flere komplikationer, længere hospitalsophold og højere brug af dyre sundhedsfaciliteter (10). Derfor er det sandsynligvis vigtigt, at starttiden til nål er så kort som muligt.

Desuden kan sepsis på længere sigt forårsage meget skade (17-20). Patienter, der overlever sepsis, lider ofte i flere måneder af komplikationer, der opstår under eller efter en længere indlæggelse på intensiv (f. kritisk sygdom neuropati, problemer med tale eller synke ved langvarig ventilation). Livskvaliteten kan også blive kraftigt forringet efter at have oplevet sepsis (18).

En vigtig pointe at bemærke er, at alle de undersøgelser, som fastslår, at tidlig antibiotika-administration er forbundet med forbedret overlevelse, var retrospektive og ukontrollerede undersøgelser, hvilket gjorde forekomsten af ​​selektionsbias sandsynlig. En af grundene til, at lægerne måske ikke er særligt opsatte på at starte antibiotika tidligt (før en endelig diagnose stilles), kan være, at de anser den nuværende evidens for utilstrækkelig og ufuldstændig. For at undersøge den optimale timing af antibiotikaadministration bør prospektive randomiserede kontrollerede undersøgelser udføres på skadestuen. Det kan dog være uetisk at randomisere patienter og udsætte påbegyndelse af antibiotikabehandling på akutmodtagelsen. Et alternativ og måske en bedre mulighed er at udføre et prospektivt randomiseret forsøg i det præhospitale miljø, det vil sige i ambulancerne. I nuværende praksis starter igangsættelse af antibiotikabehandling på akutmodtagelsen (ED) og ikke i ambulancerne. Præhospital antibiotikaadministration kan på den ene side være en løsning til at undgå forsinkelser i behandlingen på akutmodtagelsen og på den anden side en måde til endelig at udføre et randomiseret forsøg for at undersøge effekten af ​​start til nåletid på kliniske endepunkter såsom forbedret overlevelse , kortere hospitalsophold og bedre livskvalitet.

Præhospital pleje, selv ved sepsis? Ambulancepersonale har allerede ydet et væsentligt bidrag til at forbedre behandlingen af ​​patienter med akut koronarsyndrom, slagtilfælde og multiple traumer (42, 43). Patienter med svær sepsis eller septisk shock kan også have gavn af tidlig præhospital behandling (44). Præhospital behandling er den indledende lægehjælp, som ydes af ambulancepersonale, når de når frem til patienten. Da tiden spiller en afgørende rolle i behandlingen af ​​sepsis, kan tidlig genkendelse og påbegyndelse af behandling af ambulancepersonalet være med til at reducere dødeligheden. Ydelsen af ​​præhospital behandling er forbundet med en kortere opstartstid af EGDT og antibiotikabehandling på hospitalet (44-47). Derudover ser det ud til, at denne præhospitale pleje fører til hurtigere opnåelse af et optimalt blodtryk og iltmætning. Derfor kan det forventes, at man ved indgivelse af bredspektrede antibiotika i ambulancen kan forbedre overlevelsen af ​​sepsis ved kraftigt at reducere tiden til indgivelse af de nødvendige antibiotika.

Hidtil er der ikke udført randomiserede kontrollerede undersøgelser af antibiotikas virkning i de præhospitale omgivelser på voksne. Hos børn med meningitis er nogle ukontrollerede undersøgelser blevet udført. I studierne af Strang og Cartwright (50,51) ses en klar gavnlig effekt på overlevelse efter præhospital administration af antibiotika hos praktiserende læger. Hamden og Sorensen (52.53) viste tværtimod, at administration af antibiotika i præhospital regi var forbundet med dårligere resultater. En mulig forklaring på disse divergerende resultater er, at der opstod en stærk selektionsbias. Gruppen af ​​børn, der får præhospital antibiotika, kan være i et mere kritisk sygdomsstadie.

Et endeligt svar på spørgsmålet om, hvorvidt administration af antibiotika i præhospital regi er effektiv, kan kun opnås ved et prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg. I denne form for undersøgelse kan udvælgelse undgås.

Genkendelse af sepsis er dog vanskelig, Suffoletto et al undersøgte, hvor præcist ambulancepersonalet i Pennsylvania var i stand til at genkende en alvorlig infektion, den negative prædiktive værdi var 93%. Derimod blev 69 % af patienterne med en alvorlig infektion savnet (8). En pilotundersøgelse i Maastricht viste (54), at denne situation sandsynligvis også kan ekstrapoleres til Holland: en stor del af patienter med septisk shock blev faktisk ikke genkendt som sådan og transporteret med en B-tur (lav prioritet tur) . Informationsoverførslen er herved ofte ufuldstændig eller ikke helt nøjagtig (fra den praktiserende læge til ambulancepersonalet/hospitalet eller fra ambulancen til skadestuen), hvilket medfører væsentlige forsinkelser i igangsætning af behandling. Derfor kan der vindes meget ved at træne ambulancepersonale og få dem dygtige nok til at genkende sepsis og forbedre overførslen af ​​information.

Forskningskonsortium

Gennem et intensivt samarbejde mellem nogle større hollandske lægecentre og ambulancetjenester er der etableret et forskningskonsortium, der skal starte et landsdækkende projekt i form af et multicenter randomiseret forsøg: PHANTASi forsøget (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi) Dette konsortium har et fælles mål, nemlig evaluering af effekten af ​​tidlig administration af antibiotika hos patienter med mistanke om sepsis i præhospitalt regi sammenlignet med den almindelige behandling. Vores hypotese i denne undersøgelse er, at administration af antibiotika i præhospital regi vil forkorte tiden til administration af antibiotika markant, hvilket efterfølgende vil føre til forbedret overlevelse. Derudover forkorter den præhospitale administration af antibiotika indlæggelsen, hvilket samtidig har en gunstig effekt på omkostninger og livskvalitet (QoL).

Betydningen af ​​dette projekt Sepsis er et stort globalt sundhedsproblem med en stigende forekomst og høj dødelighed. Mens moderne medicin i de seneste årtier er blevet mere og mere sofistikeret, og behandlingen og plejen omkring sygdomme, såsom hjertesvigt og kræft er væsentligt forbedret, er behandling af sepsis fortsat et problem med høj dødelighed. Tidlig administration af antibiotika til kritisk syge patienter med sepsis kan muligvis ændre på det. Det er ikke klart, hvad det bedste tidspunkt for administration skal være, for hvor tidligt er tidligt? Desuden sker det i praksis ofte, at tidsfristerne ikke eller ikke overvåges nøje, samtidig med at risikoen for død øges.

Desuden kræver behandlingen af ​​en akut syg patient teamwork og en optimalt fungerende akut kæde. Gennem dette projekt vil det være muligt at undersøge, om præhospital antibiotikabehandling fører til bedre resultater for denne kategori af alvorligt syge og sårbare patienter.

REFERENCER

1. van Gestel et al. Prævalens og forekomst af svær sepsis på hollandske intensivafdelinger. Critical Care August 2004, Vold 8 No 4
2. Roedig A (RIVM). Ziekenhuisopnamen sepsis en pyemie 2001-2004. I: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM
3. J. Bakker, et al Sepsis, een gecompliceerd syndrom met vigtige medische en maatschappelijke konsekvenserNedTijdschrGeneeskd. 2004;148:975-8
4. Rivers E, et al. Tidlig målrettet terapi til behandling af svær sepsis og septisk shock. NEJM. 2001; 345(19):1368-77.
5. Gaieski et al. Indvirkning af tid til antibiotika på overlevelse hos patienter med svær sepsis eller septisk shock, hvor tidlig målrettet behandling blev indledt i akutmodtagelsen. Crit Care Med. 2010 Apr;38(4):1045-53.
6. Kumar et al. Varigheden af ​​hypotension før påbegyndelse af effektiv antimikrobiel behandling er den kritiske determinant for overlevelse ved humant septisk shock. Crit Care Med. 2006;34(6):1593
7. Vegting et al. Analyse af færdiggørelsestider på en akademisk akutmodtagelse: koordinering af pleje er det svageste led. The Netherlands Journal of Medicine. 2011 sep; 69(9):392-398
8. Angus DC, et al. Epidemiologi af svær sepsis i USA: Analyse af forekomst, resultat og tilhørende omkostninger ved pleje. Crit Care Med 2001;29(7)1303
9. Martin GS, et al. Epidemiologien af ​​sepsis i USA fra 1979 gennem 2000.NEJM. 2003;348:1546-54.
10. Vincent JL, Set al. Sepsis-forekomst hos akut syge patienter. Sepsis på europæiske intensivafdelinger: resultater af SOAP-studiet.Crit Care Med. 2006 feb;34(2):344-53.
11. Kumar G et al. Landsdækkende tendenser til alvorlig sepsis i det 21. århundrede (2000-2007). Bryst, 2011. 140(5): s. 1223
12. http://www.vmszorg.nl/10-Themas/Sepsis
13. Dellinger RP, et al. Surviving Sepsis Campaign: Internationale retningslinjer for håndtering af svær sepsis og septisk shock: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296-327.
14. Tromp et al. Effekterne af implementeringen af ​​den overlevende sepsis-kampagne i Holland
15. O'Neill et al. Tidlig målrettet terapi (EGDT( for svær sepsis/septisk shock: hvilke komponenter af behandlingen er sværere at implementere i en lokalt baseret akutmodtagelse?. Journal of Emergency Med.Vol 42, No5
16. Wetenschappelijk stadium: S.B van der Meer, P.W.B. Nanayakkara, E.Schrijver Diagnostik af patienter med sepsis eller septisk shock på Akutafdelingen: Faktorer, der bidrager til forsinkelsen af ​​rettidig administration af antibiotika. Afdelinger for akutmedicin og intern medicin, VU University Medical Center Amsterdam, Holland
17. Lazosky et al. Livskvalitet efter septisk sygdom. Journal of Critical Care (2010) 25 406-412
18. Hofhuis et al. Virkningen af ​​svær sepsis på sundhedsrelateret livskvalitet: En langsigtet opfølgningsundersøgelse. bind 107. Nr. 6. december 2008
19. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, et al.: Langvarig kognitiv svækkelse og funktionsnedsættelse blandt overlevende af svær sepsis. JAMA, 304: 1787-1794, 2010.
20. Oeyen et al. Livskvalitet efter intensiv pleje: En systematisk gennemgang af litteraturen. Crit Care Med 2010 Vol 38. Nr 12
21. Siddiqui S, Razzak J. Tidlig versus sen indlæggelse på præintensiv afdeling bredspektret antibiotika til svær sepsis hos voksne. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, udgave 10.
22. http://acuteinterne.medconinternational.com
23. Yeh RW et al Befolkningstendenser i forekomsten og resultaterne af akut myokardieinfarkt. N Engl J Med, 2010. 362(23): s. 2155-65.
24. Feigin et al.; Verdensomspændende slagtilfælde og tidlig dødsfald rapporteret i 56 befolkningsbaserede undersøgelser: en systematisk gennemgang.
25. Ron Daniels, Overlevelse af de første timer i sepsis: få det grundlæggende rigtigt (en intensivists perspektiv) J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii11-ii23
26. http://world-sepsis-day.org
27. Rattray JE, Johnston M, Wildsmith JA. Prædiktorer for følelsesmæssige udfald af intensiv pleje. Anesthesia 2005;60:1085-92.
28. Hall MJ et al., Indlæggelse af septikæmi eller sepsis: En udfordring for patienter og hospitaler. NCHS data brief, nr. 62, Hyattsville, MD: Nationalt center for sundhedsstatistikker, 2011
29. Levy M et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31(4):1250-56
30. Knogle RC. Definitioner for sepsis og organsvigt og retningslinjer for brug af innovative terapier ved sepsis. Chest 1992;101:1644.
31. Balk RA. Patogenese og behandling af dysfunktion af flere organer eller svigt ved svær sepsis og septisk shock. Crit Care Clin. 2000;16:337-52, vii.
32. Mayr VD et al. Dødsårsager og determinanter for udfald hos kritisk syge patienter .Crit Care. 2006;10(6):R154
33. Anand Kumar, Optimering af antimikrobiel terapi ved sepsis og septisk shock. Crit Care Clin 25 (2009) 733-751.
34. Hemminki E, Paakkulainen A. Effekt af antibiotika på dødelighed af infektionssygdomme i Sverige og Finland. Am J Public Health 1976;66:1180-4.
35. Sivayoham et al. Resultater fra implementering af tidlig målrettet terapi for svær sepsis og septisk shock: et 4-årigt observationelt kohortestudie. EJEM 2012, bind 19 nr. 4
36. Rivers et al., Tidlige indgreb i svær sepsis og septisk shock: en gennemgang af beviserne et årti senere. Minerva Anestiol.2012; 78:712-2
37. Shapiro et al. En plan for en sepsis-protokol. Acad Emerg Med april 2005, bind 12, Nr 4
38. Jones AE et al. Effekten af ​​en kvantitativ genoplivningsstrategi på dødelighed hos patienter med sepsis: en meta-analyse. Crit Care Med 2008; 36: 2734-2739
39. hutchison
40. Barlow et al. Reduktion af dør til antibiotika-tid i samfundserhvervet lungebetændelse: kontrolleret før og efter evaluering og omkostningseffektivitetsanalyse. Thorax. 2007; (62 (1): 67-74
41. vanTuijn et al. Reduktion af debut til nåletid for administration af antibiotika hos patienter med en alvorlig infektion: et skræddersyet interventionsprojekt.Neth. Journal of Medicine, marts 2010, bind 68 nr. 3
42. Ghosh og Pepe, 2009 Den kritiske pleje-kaskade: en systemtilgang. Aktuel udtalelse i Critical Care, 15:279-283
43. Robson et al 2009 Sepsis: et behov for præhospital intervention?.Emerg Med J, 26:535-538
44. Seymour et al., 2011. Forståelse af sepsis blandt akutmedicinske tjenester: en undersøgelsesundersøgelse. Journal of Emergency Medicine, 1-12
45. Studnek et al., 2012. Virkningen af ​​akutmedicinske tjenester på ED-behandlingen af ​​svær sepsis. The American Journal of Emergency Medicine, 30: 51-56
46. Band et al., 2011. At ankomme med Emergency Medical Services forbedrer tiden til behandlingsendepunkter for patienter med svær sepsis eller septisk shock. Academic Emergency Medicine, 18:934-940
47. Seymour et al, Væske uden for hospitalet ved svær sepsis: effekt på tidlig genoplivning i akutmodtagelsen. 2010. Præhospital akutbehandling, 14:145-152
48. Proulx et al. Forsinkelser i administrationen af ​​antibiotika er forbundet med dødelighed af akut bakteriel meningitis hos voksne. Q J Med 2005; 98:291-298
49. Miner et al. Præsentation, tid til antibiotika og dødelighed af patienter med bakteriel meningitis på et byamtslægecenter. J af Emergency Med. bind 21. No4, s. 387-392, 2001
50. Cartwright K, Strang J, Gossain S, Begg N. Tidlig behandling af meningokoksygdom. BMJ 1992; 305(6856):774.
51. Strang JR, Pugh EJ. Meningokokinfektioner: Reduktion af dødsfaldet ved at give penicillin før indlæggelse på hospitalet. BMJ 1992;305:141-3. (18. juli.)
52. Sorensen HT, Nielsen GL, Schonheyder HC, Steffensen FH, Hansen I, Sabroe S et al. Resultat af præhospital antibiotikabehandling af meningokoksygdom. J Clin Epidemiol 1998; 51(9):717-721.
53. Harnden A, Ninis N, Thompson M, Perera R, Levin M, Mant D et al. Parenteral penicillin til børn med meningokoksygdom før hospitalsindlæggelse: case-kontrolundersøgelse. BMJ 2006; 332(7553):1295-1298
54. Groenewoudt M, Roest AA, Leijten FM, Stassen PM ; .Eur J Emerg Med. 6. november 2013